Placentale groeifactor als voorspeller van nadelige zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen met pre-eclampsie

INLEIDING Ondanks de vooruitgang in de zorg blijft pre-eclampsie wereldwijd een belangrijke oorzaak van maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit en de syndromale aard ervan maakt diagnose en behandeling moeilijk.1 Pre-eclampsie (PE) is een zwangerschapsspecifiek syndroom, gedefinieerd door nieuwe hypertensie en proteïnurie na 20 weken zwangerschap.2 Het bemoeilijkt 2-8% van de zwangerschappen en is verantwoordelijk voor meer dan 50.000 moedersterfte per jaar.2,3 In ontwikkelingslanden, waar het gebrek aan toegang tot passende zorg voor moeders een groot probleem is, lopen de moedersterftecijfers op tot 15%, vergeleken met 0% tot 1,8% in geïndustrialiseerde landen.1 Een 10-jarig overzicht van moedersterfte in het Ebonyi State University Teaching Hospital toonde aan dat PE en eclampsie verantwoordelijk waren voor 6,1% van de moedersterfte.4 Pre-eclampsie treft meerdere orgaansystemen en kan leiden tot ernstige maternale en foetale complicaties.5-10 Maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit als gevolg van PE zijn te wijten aan de complicaties.6-8 Maternale complicaties zijn onder meer eclampsie, cerebrovasculair accident, placenta-abruptie, gedissemineerde intravasculaire coagulatie, hemolyse, verhoogde leverenzymen, lage bloedplaatjes (HELLP) -syndroom, leverbloeding of -ruptuur, longoedeem, ademnoodsyndroom bij volwassenen, acuut nierfalen en overlijden. Perinatale gevolgen zijn doodgeboorte, vroeggeboorte, foetale groeirestrictie (FGR) en neonatale sterfte.5-10 De enige curatieve behandeling voor PE is bevalling van de placenta.9-13 De uitdaging bij de zorg voor vrouwen met PE is om diegenen te identificeren die een verhoogd risico lopen op complicaties, zodat een passende en tijdige bevalling kan worden aangeboden.14 De meeste symptomen geassocieerd met PE zijn algemeen en niet-specifiek, wat kan leiden tot slechte voorspelbaarheid van nadelige uitkomsten.15 Bovendien blijft het vermogen om ongunstige maternale en perinatale uitkomsten te voorspellen slecht.15 Herkenning van die patiënten die het risico lopen op nadelige uitkomsten gerelateerd aan PE kan maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met de aandoening verminderen of voorkomen.16 De momenteel beschikbare biochemische makers zoals proteïnurie en urinezuur blijken slechte voorspellers te zijn van ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen met pre-eclampsie.16-20 Dit suggereert dat een klinische diagnostische test die het risico voor de moeder en de foetus kan voorspellen, nuttig zou kunnen zijn. Onder biochemische markers is de aandacht recentelijk gericht op angiogene factoren, zoals PlGF. Placentale groeifactor is een angiogene groeifactor gerelateerd aan vasculaire endotheliale groeifactor die exclusief wordt geproduceerd door de trofoblast.18 Een groeiend aantal bewijzen suggereert dat een onevenwicht tussen angiogene/anti-angiogene factoren betrokken is bij de pathofysiologie van PE.18 Studies naar de pathogenese van PE ondersteunen de hypothese van een pathogenetisch model van defecte placentatie als gevolg van verminderde concentraties van angiogene groeifactoren ( vrij PlGF) en verhoogde concentraties van anti-angiogene factoren zoals oplosbaar Fms-achtig tyrosinekinase-1 (sFlt-1).16-24 De meeste onderzoeken naar PlGF-testen waren gericht op het voorspellen van PE of het bevestigen van de diagnose zodra PE wordt vermoed. Hoewel deze biomarker een uitstekende voorspellende waarde heeft voor PE, is een belangrijk probleem dat er geen duidelijke interventie is die de latere ontwikkeling van de ziekte kan voorkomen. Verschillende preventieve maatregelen, zoals suppletie met vitamine C en vitamine E, aspirine of calcium, slagen er niet in om de daaropvolgende ontwikkeling van PE consequent te voorkomen.19 De waarde blijft dus ofwel een "onderzoeksprocedure" of een methode voor risicobeoordeling om patiënten te identificeren die baat kunnen door intensiever toezicht. Momenteel zijn studies gericht op het evalueren van de rol van plasma-angiogene en anti-angiogene factoren bij het voorspellen van de uitkomst van patiënten met PE. Studies hebben een positieve correlatie aangetoond tussen lage plGF-serumspiegels van de moeder en ongunstige maternale en foetale uitkomsten.21 Deze bevindingen hebben geleid tot speculatie dat PlGF nuttig zou kunnen zijn bij zowel de voorspelling van PE als de prognose met betrekking tot het optreden van gerelateerde ongunstige uitkomsten.

Gezien de bijdrage van PE aan maternale morbiditeit en mortaliteit in Abakaliki en de slechte voorspellende nauwkeurigheid van beschikbare biochemische markers op ongunstige zwangerschapsuitkomsten en de zoektocht naar een betere voorspellende maker van ongunstige resultaten bij pre-eclamptische vrouwen, een onderzoek naar PlGF als voorspeller van uitkomsten bij pre-eclamptische vrouwen in Abakaliki is belangrijk.

1.1 RECHTVAARDIGING VAN HET ONDERZOEK Pre-eclampsie is wereldwijd nog steeds een van de belangrijkste oorzaken van maternale morbiditeit en mortaliteit.22 Moedersterfte als gevolg van PE is te wijten aan complicaties die verband houden met de aandoening.20-25 Klinische voorspelling van ziektecomplicaties kan de start van een tijdige behandeling vergemakkelijken om morbiditeit en mortaliteit bij moeder en baby te voorkomen. De onderzoeken naar huidige voorspellende biomarkers (proteïnurie of urinezuur) van ongunstige uitkomsten bij vrouwen met pre-eclampsie hebben slechte voorspellende resultaten opgeleverd.24 Daarom is er behoefte aan identificatie van zeer specifieke en gevoelige biomarkers die een vroege identificatie van risicopatiënten mogelijk maken en voor het voorspellen van nadelige uitkomsten voor vrouwen die de aandoening ontwikkelden en zo helpen bij het bieden van goede prenatale zorg. Placenta-groeifactor lijkt in dit opzicht een veelbelovend hulpmiddel. Literatuuronderzoek toonde aan dat dit onderzoek niet in Abakaliki is gedaan. Daarom zal de uitkomst van deze studie helpen om evidence-based aanbevelingen te doen over de rol van de moederlijke serumspiegel van PlGF bij de behandeling van pre-eclamptische vrouwen in Abakaliki.

3.0 DOEL EN DOELSTELLINGEN EN ONDERZOEKSVRAAG 3.1 DOEL Het doel van de studie is het testen van de voorspellende nauwkeurigheid van de vrije PlGF-concentratie van de moeder voor ongewenste zwangerschapsuitkomsten bij patiënten met pre-eclampsie op basis van een enkele assay op het moment van opname.

3.2 SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN Vergelijking van de gemiddelde serumspiegel van PlGF bij vrouwen met pre-eclampsie met en zonder ongunstige zwangerschapsuitkomsten.

Om de relatie tussen het niveau van PlGF en ongunstige maternale uitkomsten te evalueren.

Om de associatie tussen serum PlGF-niveau en ongunstige perinatale uitkomsten te bepalen.

Om de afkapwaarde van PlGF in verband met ongunstige zwangerschapsuitkomsten te schatten.

Om de sensitiviteit en specificiteit te bepalen van de afkapwaarde van PlGF geassocieerd met ongunstige zwangerschapsuitkomsten.

3.3 ONDERZOEKSVRAAG Is het moederlijke PlGF-niveau voorspellend voor ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij pre-eclamptische vrouwen in het Federal Teaching Hospital en Saint Patrick Mile 4 Hospital Abakaliki? 3.4 NULL-HYPOTHESE Er is geen verband tussen de plGF-concentratie in het maternale serum en ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij pre-eclamptische vrouwen. 3.5 ALTERNATIEVE HYPOTHESE Er is een verband tussen de maternale PlGF-spiegel en ongunstige zwangerschapsuitkomsten bij pre-eclamptische vrouwen.

4.0 METHODOLOGIE 4.1 STUDIEGEBIED Dit onderzoek zal worden uitgevoerd op de prenatale afdeling, de verloskundige afdeling, de postnatale afdeling en de neonatale intensive care-afdeling van het Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State.

Federal Teaching Hospital, Abakaliki is een federale instelling voor tertiaire gezondheidszorg in de hoofdstad. Het is een product van een fusie van het voormalige Federal Medical Center, Abakaliki en het toenmalige Ebonyi State University Teaching Hospital door de federale regering van Nigeria in 2011. De afdeling Verloskunde en Gynaecologie van het ziekenhuis onderhoudt gynaecologische spoedeisende hulp, prenatale kliniek, prenatale afdeling, verloskundige afdeling, theatercomplex en postnatale afdeling voor zowel geboekte als niet-geboekte patiënten. Deze worden beheerd door adviseurs en huisartsen met opgeleide verpleegkundigen en vroedvrouwen. Er zijn 25 consultants die 5 units op de afdeling bemannen met gemiddeld 5 consultants per unit. De units runnen de prenatale en gynaecologische klinieken op elk van de werkdagen van de week. In 2017 waren er drieduizend tweehonderd bevallingen en waren er 204 gevallen van zwangerschapsvergiftiging. Het moedersterftecijfer in een 10-jaarlijks overzicht van moedersterfte in het ziekenhuis was 1.359 per 100.000 levendgeborenen.4 Ebonyi State is een van de vijf staten in de zuidoostelijke geopolitieke zone van Nigeria die in 1996 is ontstaan ​​uit de oude Abakaliki-divisie van de staat Enugu en de oude Afikpo-divisie van de voormalige staat Abia. Het heeft 13 lokale overheidsgebieden met een geschatte bevolking van ongeveer 4,3 miljoen, met een landmassa van ongeveer 5.932 vierkante kilometer.33 De staat wordt in het noorden begrensd door Benue State, in het oosten door de Cross River Sate; zuiden door de staat Abia en het westen door de staat Enugu.

4.2 BEMONSTERINGSMETHODE De totale bemonsteringsmethode zal worden gebruikt voor het onderzoek. Alle vrouwen met de diagnose pre-eclampsie bij opname die voldoen aan de inclusiecriteria en geïnformeerde toestemming geven, zullen voor het onderzoek worden gerekruteerd. De studiedeelnemers zullen worden gevolgd tot ontslag uit het ziekenhuis na de bevalling.

4.3 DIAGNOSE VAN ZWANGERSCHAP Meting van de bloeddruk: De bovenarmbloeddruk wordt gemeten door de onderzoeker of onderzoeksassistent met behulp van de Mercury Sphygmomanometer (ELKO B.P APPARATUS) nadat de deelnemer aan het onderzoek 5 minuten heeft gerust. Alle deelnemers zitten rechtop op een stoel met rugsteun. Om de niet-dominante bovenarm wordt een manchet geplaatst, die ter hoogte van het hart wordt ondersteund; met de blaas van de manchet in de middellijn over de pulsatie van de arteria brachialis. De systolische en diastolische bloeddruk worden respectievelijk bepaald door Korokoff I en V.

Pre-eclampsie wordt gedefinieerd als hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg bij ≥ 2 opnames met een tussenpoos van ≥ 4 uur na een zwangerschapsduur van 20 weken of een enkele meting van de systolische bloeddruk van 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk van 110 mmHg met proteïnurie (≥ 2+ volgens peilstok).

4.4 SCHATTING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op de formule N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = Standaard normale variatie bij 5% type 1 fout (P<0,05) is 1,96 SD = Standaarddeviatie van variabele op basis van eerdere studies (de SD van PlGF-waarde waarvan werd voorspeld dat pre-eclamptische vrouwen ongunstige zwangerschapsuitkomsten ontwikkelden, was 0,56. Opmerking: 0,56 werd afgeleid door de gemiddelde SD van PlGF te verkrijgen voor het ontwikkelen van ongunstige zwangerschapsuitkomsten uit twee eerdere onderzoeken).25,26 d = Absolute fout of precisie (vastgesteld op 10%) ongeveer 12. Daarom is de steekproefomvang 140.

4.5 MONSTERVERZAMELING EN TRANSPORT Bij opname zullen vrouwen die toestemming geven voor het onderzoek hun urine en bloed laten afnemen. Urineonderzoek aan het bed om de mate van proteïnurie te bepalen, zal worden uitgevoerd door de onderzoeker of onderzoeksassistenten met behulp van True-Screen Combi 11-reagensstrips (Lifesane Biotech, VS). Het bloedmonster wordt genomen en overgebracht naar een universele monsterfles en het monster wordt voor analyse naar het ziekenhuislaboratorium gebracht.

4.6 BEWERKING, OPSLAG EN ANALYSE VAN HET MONSTER In het laboratorium wordt de verwerking van het monster uitgevoerd door drie medisch laboratoriumwetenschappers en de onderzoeker. De analyse wordt uitgevoerd zodra er 40 monsters gereed zijn. Schatting van vrije PlGF-niveaus zal worden gedaan door ELISA-techniek met behulp van de Human PlGF ELISA-kit (Roche Diagnostics, Duitsland). Het resultaat van de test wordt weergegeven in pg/ml.

4.7 KWALITEITSCONTROLE Bij de monsteranalyse worden drie medisch laboratoriumwetenschappers betrokken met behulp van de onderzoeker onder leiding van een chemisch patholoog. Drie laboratoriumwetenschappers zullen zich toeleggen op monsteranalyse, terwijl de chemische patholoog af en toe willekeurige monsters zal testen om er zeker van te zijn dat de resultaten overeenkomen met de resultaten van de testmonsters van de andere drie.

4.8 ONDERZOEKSASSISTENT Onderzoeksassistent bestaat uit de 2 aios en 5 huisofficieren van elk team en heeft elk een specifieke rol toegewezen gekregen tijdens de studieperiode. Er zullen drie trainingen voor de assistenten zijn waarin de details van de studie met de rol van elke assistent worden toegelicht. Bijscholingssessies kunnen in de loop van de studie worden gedaan als dit nodig wordt geacht. Er wordt een WhatsApp-chatgroep gemaakt voor gemakkelijke communicatie.

4.9 METHODE VOOR HET VERZAMELEN VAN GEGEVENS De gegevens zouden worden verzameld met behulp van een proforma die uit vier delen bestaat, waaronder de sociaal-demografische kenmerken van de deelnemers aan de studie: bloeddruk, resultaat urineonderzoek, ongunstige maternale en perinatale uitkomsten en PlGF-niveau. Na oplevering worden voor alle deelnemers gegevensproformabladen ingevuld voordat de informatie in een database wordt ingevoerd.

4.10 STATISTISCHE ANALYSE De data-analyse wordt uitgevoerd met behulp van het programma SPSS versie 22.0 voor Windows (IBM Corp. Amork, New York, U.S.A). Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages, terwijl continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie. De gemiddelde PlGF-waarden van vrouwen met en zonder nadelige uitkomsten worden vergeleken met behulp van de Student's t-test. Om de beste afkapwaarde van PlGF (aangeduid als X) voor de voorspelling van ongunstige uitkomsten te bepalen, zou de curve-analyse van de receiver operating Characteristic (ROC) worden gebruikt en de gebieden onder de curve (AUC) worden berekend. Logistische regressie zou worden gebruikt om het verband te bepalen tussen de afkapwaarde van PlGF en elk van de samengestelde maternale en perinatale ongunstige uitkomsten. Multivariabele logistische regressie zou worden geconstrueerd om rekening te houden met mogelijk verstorende factoren die zijn geselecteerd op basis van klinische informatie (leeftijd van de moeder, zwangerschapsduur bij presentatie, pariteit en wijze van bevalling). De sensitiviteit en specificiteit zouden worden bepaald voor het hierboven aangehaalde afkappunt. Een p-waarde <0,05 zou als statistisch significant worden beschouwd.

4.11.0 ETHISCHE OVERWEGING 4.11.1 ETHISCHE GOEDKEURING Ethische goedkeuring voor de studie is aangevraagd en verkregen van de ethische onderzoekscommissie van het ziekenhuis met goedkeuringsnummer FETHA/REC/VOL2/2018/041. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van elke studiedeelnemer.

4.12 FINANCIERINGSBRON Er is geen financieringsbron voor deze studie. De onderzoekers dragen de kosten van het onderzoek.

4.13 KRACHT EN BEPERKING VAN HET ONDERZOEK De kracht van het onderzoek is dat een enkele biomaker, PlGF, wordt getest en de test eenmalig wordt uitgevoerd, wat kostenbesparend is. De beperking van deze studie is dat langdurige follow-up van deelnemers niet zal worden uitgevoerd en dat nadelige uitkomsten die zullen optreden na ontslag uit het ziekenhuis niet zullen worden beoordeeld. Bovendien worden betrouwbare resultaten verkregen wanneer de assayprocedure wordt uitgevoerd met volledige naleving van goede laboratoriumpraktijken en dit zal worden gegarandeerd door kwaliteitscontrole die in de loop van het onderzoek zal worden uitgevoerd.