Factor de crecimiento placentario como predictor de resultados adversos del embarazo en mujeres con preeclampsia

INTRODUCCIÓN A pesar de los avances en la atención, la preeclampsia sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y perinatal en todo el mundo y su naturaleza sindrómica dificulta el diagnóstico y el manejo.1 La preeclampsia (PE) es un síndrome específico del embarazo, definido por hipertensión de nueva aparición y proteinuria después de las 20 semanas de gestación.2 Complica del 2 al 8% de los embarazos y es responsable de más de 50 000 muertes maternas al año.2,3 En los países en desarrollo, donde la falta de acceso a una atención materna adecuada es un problema importante, las tasas de mortalidad materna llegan al 15 % en comparación con el 0 % al 1,8 % en los países industrializados.1 Una revisión de 10 años de la mortalidad materna en el Hospital Docente Universitario del estado de Ebonyi mostró que la EP y la eclampsia representaron el 6,1 % de la muerte materna.4 La preeclampsia afecta múltiples sistemas de órganos y puede provocar complicaciones maternas y fetales graves.5-10 La morbimortalidad materna y perinatal derivada de la PE se debe a sus complicaciones.6-8 Las complicaciones maternas incluyen eclampsia, accidente cerebrovascular, desprendimiento de placenta, coagulación intravascular diseminada, hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, síndrome de plaquetas bajas (HELLP), hemorragia o ruptura del hígado, edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, insuficiencia renal aguda y muerte. Las consecuencias perinatales incluyen muerte fetal, parto prematuro, restricción del crecimiento fetal (RCF) y muerte neonatal.5-10 El único tratamiento curativo para la EP es el parto de la placenta.9-13 El desafío en el cuidado de mujeres con EP es identificar a aquellas que tienen un mayor riesgo de complicaciones para poder ofrecer un parto adecuado y oportuno.14 La mayoría de los síntomas asociados con la EP son comunes e inespecíficos, lo que puede conducir a una pobre previsibilidad de los resultados adversos.15 Además, la capacidad para predecir resultados maternos y perinatales adversos sigue siendo deficiente.15 El reconocimiento de aquellos pacientes en riesgo de resultados adversos relacionados con la EP puede reducir o evitar la morbilidad y mortalidad materna y perinatal asociada con la condición.16 Se ha demostrado que los marcadores bioquímicos actualmente disponibles, como la proteinuria y el ácido úrico, son malos predictores de resultados adversos del embarazo en mujeres con preeclampsia.16-20 Esto sugiere que una prueba de diagnóstico clínico capaz de predecir el riesgo materno y fetal podría ser útil. Entre los marcadores bioquímicos, la atención se ha centrado recientemente en los factores angiogénicos, como el PlGF. El factor de crecimiento placentario es un factor de crecimiento angiogénico relacionado con el factor de crecimiento del endotelio vascular que es producido exclusivamente por el trofoblasto.18 Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que un desequilibrio de factores angiogénicos/antiangiogénicos está involucrado en la fisiopatología de la PE.18 Los estudios sobre la patogenia de la PE respaldan la hipótesis de un modelo patogénico de placentación defectuosa como resultado de concentraciones reducidas de factores de crecimiento angiogénicos ( PlGF libre) y concentraciones aumentadas de factores antiangiogénicos como la tirosina quinasa-1 similar a Fms soluble (sFlt-1).16-24 La mayoría de los estudios de pruebas de PlGF se han centrado en la predicción de PE o en la confirmación del diagnóstico una vez que se sospecha de PE. Aunque este biomarcador tiene un excelente valor predictivo para la EP, un problema importante es que no existe una intervención clara que pueda prevenir el desarrollo posterior de la enfermedad. Varias medidas preventivas, como la suplementación con vitamina C y vitamina E, aspirina o calcio, no logran prevenir de manera consistente el desarrollo posterior de la EP.19 Por lo tanto, el valor sigue siendo un "procedimiento de investigación" o un método de evaluación de riesgos para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse. de una vigilancia más intensiva. Actualmente, los estudios se centran en evaluar el papel de los factores angiogénicos y antiangiogénicos del plasma en la predicción del resultado de los pacientes con EP. Los estudios han demostrado una correlación positiva entre los niveles bajos de PlGF en el suero materno y los resultados maternos y fetales adversos.21 Estos hallazgos han llevado a la especulación de que PlGF podría ser útil tanto en la predicción de PE como en el pronóstico con respecto a la aparición de resultados adversos relacionados.

Teniendo en cuenta la contribución de la EP a la morbilidad y mortalidad materna en Abakaliki y la escasa precisión predictiva de los marcadores bioquímicos disponibles sobre los resultados adversos del embarazo y la búsqueda de un mejor predictor de resultados adversos entre las mujeres con preeclampsia, un estudio sobre PlGF como predictor de resultados entre las mujeres con preeclampsia en Abakaliki es importante.

1.1 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO La preeclampsia se ha mantenido entre las principales causas de morbilidad y mortalidad materna en todo el mundo.22 Las muertes maternas resultantes de la EP se deben a complicaciones asociadas con la condición.20-25 La predicción clínica de las complicaciones de la enfermedad puede facilitar el inicio de un manejo oportuno para prevenir la morbilidad y mortalidad en la madre y el bebé. Los estudios sobre biomarcadores predictivos actuales (proteinuria o ácido úrico) de desenlaces adversos entre mujeres preeclámpsicas han mostrado malos resultados predictivos.24 Por lo tanto, existe la necesidad de identificar biomarcadores altamente específicos y sensibles que permitan la identificación temprana de pacientes en riesgo y la predicción de resultados adversos para las mujeres que desarrollaron la afección y, por lo tanto, ayuden a brindar una atención prenatal adecuada. El factor de crecimiento placentario parece ser una herramienta prometedora en este sentido. La búsqueda bibliográfica mostró que este estudio no se ha realizado en Abakaliki. Por lo tanto, el resultado de este estudio ayudará a hacer recomendaciones basadas en la evidencia sobre el papel del nivel sérico materno de PlGF en el tratamiento de mujeres con preeclampsia en Abakaliki.

3.0 PROPÓSITO Y OBJETIVOS Y PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 3.1 PROPÓSITO El objetivo del estudio es probar la precisión predictiva de la concentración de PlGF libre materno para los resultados adversos del embarazo en pacientes con preeclampsia en base a un solo ensayo en el momento de la admisión.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Comparar el nivel sérico medio de PlGF entre mujeres preeclámpticas con y sin resultados adversos del embarazo.

Evaluar la relación entre el nivel de PlGF y los resultados maternos adversos.

Determinar la asociación entre el nivel sérico de PlGF y los resultados perinatales adversos.

Estimar el valor de corte de PlGF asociado con resultados adversos del embarazo.

Determinar la sensibilidad y especificidad del valor de corte de PlGF asociado con resultados adversos del embarazo.

3.3 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Es el nivel de PlGF materno predictivo de resultados adversos del embarazo en mujeres con preeclampsia en el Hospital Federal de Enseñanza y el Hospital Saint Patrick Mile 4 Abakaliki? 3.4 HIPÓTESIS NULA No existe una asociación entre la concentración de PlGF en el suero materno y los resultados adversos del embarazo en mujeres con preeclampsia. 3.5 HIPÓTESIS ALTERNATIVA Existe una asociación entre el nivel de PlGF materno y los resultados adversos del embarazo en mujeres con preeclampsia.

4.0 METODOLOGÍA 4.1 ÁREA DE ESTUDIO Este estudio se llevará a cabo en la sala prenatal, sala de trabajo de parto, sala posnatal y departamento de la unidad de cuidados intensivos neonatales del Hospital Universitario Federal, Abakaliki, Estado de Ebonyi.

Federal Teaching Hospital, Abakaliki es una institución federal de atención médica terciaria ubicada en la capital del estado. Es producto de una fusión del antiguo Centro Médico Federal, Abakaliki y el entonces Hospital Docente de la Universidad Estatal de Ebonyi por parte del Gobierno Federal de Nigeria en 2011. El departamento de Obstetricia y Ginecología del hospital mantiene emergencia ginecológica, clínica prenatal, sala prenatal, sala de parto, complejo de teatro y sala posnatal para pacientes registradas y no registradas. Estos son administrados por Consultores y Médicos Residentes con Enfermeras y Parteras capacitadas. Hay 25 Consultores a cargo de 5 unidades en el departamento con un promedio de 5 Consultores por unidad. Las unidades administran las clínicas prenatales y ginecológicas en cada uno de los días hábiles de la semana. En 2017 se atendieron tres mil doscientos partos y hubo 204 casos de preeclampsia. La tasa de mortalidad materna en una revisión de 10 años de muerte materna en el hospital fue de 1.359 por 100.000 nacidos vivos.4 El estado de Ebonyi es uno de los cinco estados de la zona geopolítica del sudeste de Nigeria creado en 1996 a partir de la antigua división Abakaliki del estado de Enugu y la antigua división Afikpo del antiguo estado de Abia. Tiene 13 áreas de gobierno local con una población estimada de alrededor de 4,3 millones, con una masa de tierra de aproximadamente 5.932 km2.33 El estado limita al norte con el estado de Benue, al este con el estado del río Cross; al sur por el estado de Abia y al oeste por el estado de Enugu.

4.2 MÉTODO DE MUESTREO Se utilizará el método de muestreo total para el estudio. Todas las mujeres diagnosticadas con preeclampsia al ingreso que cumplan con los criterios de inclusión y den su consentimiento informado serán reclutadas para el estudio. Los participantes del estudio serán seguidos hasta el alta hospitalaria después del parto.

4.3 DIAGNÓSTICO DE PREECLAMPSIA Medición de la presión arterial: El investigador o asistente de investigación medirá la presión arterial en la parte superior del brazo utilizando el esfigmomanómetro de mercurio (APARATO ELKO B.P) después de que el participante del estudio haya descansado durante 5 minutos. Todos los participantes estarán sentados en una silla en posición vertical con respaldo. Se colocará un manguito alrededor de la parte superior del brazo no dominante, que se apoyará al nivel del corazón; con la vejiga del manguito en la línea media sobre la pulsación de la arteria braquial. Las presiones arteriales sistólica y diastólica estarán determinadas por Korokoff I y V respectivamente.

La preeclampsia se definirá como hipertensión (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg en ≥ 2 registros tomados con ≥ 4 horas de diferencia después de 20 semanas de gestación o una sola medición de la presión arterial sistólica de 160 mmHg y/o presión arterial diastólica de 110 mmHg con proteinuria (≥ 2+ por tira reactiva).

4.4 ESTIMACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA El cálculo del tamaño de la muestra se basó en la fórmula N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = Variante normal estándar al 5 % de error tipo 1 (P<0,05) es 1,96 SD = Desviación estándar de variable basado en estudios previos (la SD del valor de PlGF que se predijo que las mujeres con preeclampsia desarrollarían resultados adversos del embarazo fue de 0,56. Nota: 0,56 se derivó al obtener la SD promedio de PlGF para desarrollar resultados adversos del embarazo de dos estudios previos). aproximadamente 12. Por lo tanto, el tamaño de la muestra es 140.

4.5 RECOGIDA Y TRANSPORTE DE LAS MUESTRAS Al ingreso, a las mujeres que den su consentimiento para el estudio se les tomarán muestras de orina y sangre. El análisis de orina a pie de cama para conocer el grado de proteinuria será realizado por el investigador o asistentes de investigación utilizando tiras reactivas True-Screen Combi 11 (Lifesane Biotech, EE. UU.). Se tomará la muestra de sangre y se transferirá a un frasco universal para muestras y se llevará la muestra al laboratorio del hospital para su análisis.

4.6 PROCESAMIENTO, ALMACENAMIENTO Y ANÁLISIS DE LAS MUESTRAS En el laboratorio, el procesamiento de las muestras lo llevarán a cabo tres científicos de laboratorio médico y el investigador. El ensayo se realizará tan pronto como estén listas las 40 muestras. La estimación de los niveles de PlGF libre se realizará mediante la técnica ELISA utilizando el kit Human PlGF ELISA (Roche Diagnostics, Alemania). El resultado de la prueba se informará en pg/ml.

4.7 CONTROL DE CALIDAD Tres científicos de laboratorio médico participarán en el análisis de la muestra con la ayuda del investigador bajo la supervisión de un patólogo químico. Tres científicos de laboratorio se dedicarán al análisis de muestras, mientras que el patólogo químico ocasionalmente analizará muestras aleatorias para asegurarse de que los resultados se correspondan con los resultados de las muestras de prueba de los otros tres.

4.8 ASISTENTES DE INVESTIGACIÓN Los asistentes de investigación comprenden los 2 residentes y los 5 oficiales internos de cada equipo y a cada uno se le asigna un rol específico durante el período de estudio. Habrá tres sesiones de formación para los asistentes durante las cuales se explicarán los detalles del estudio con el rol de cada asistente. Las sesiones de reentrenamiento se pueden hacer en el curso del estudio si se considera necesario. Se creará un grupo de chat de Whatsapp para facilitar la comunicación.

4.9 MÉTODO DE RECOLECCIÓN DE DATOS Los datos se recolectarán utilizando un formulario que tiene cuatro partes que incluyen las características sociodemográficas de los participantes del estudio, presión arterial, resultado del análisis de orina, resultados maternos y perinatales adversos y nivel de PlGF. Después de la entrega, se completarán hojas proforma de datos para todos los participantes antes de ingresar la información en una base de datos.

4.10 ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis de datos se realizará mediante el programa SPSS versión 22.0 para Windows (IBM Corp. Amork, Nueva York, EE. UU.). Las variables categóricas se presentarían como frecuencias y porcentajes, mientras que las variables continuas se presentarían como media ± desviación estándar. Los valores medios de PlGF de mujeres con y sin resultados adversos se compararán mediante la prueba t de Student. Para determinar el mejor valor de corte de PlGF (designado como X) para la predicción de resultados adversos, se utilizaría el análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC) y se calcularían las áreas bajo la curva (AUC). Se utilizaría la regresión logística para determinar la asociación entre el valor de corte de PlGF y cada uno de los resultados adversos maternos y perinatales compuestos. Se construiría una regresión logística multivariable para tener en cuenta los posibles factores de confusión seleccionados en función de la información clínica (edad materna, edad gestacional en el momento de la presentación, paridad y modalidad del parto). La sensibilidad y la especificidad se determinarían para el punto de corte citado anteriormente. Un valor de p <0,05 se consideraría estadísticamente significativo.

4.11.0 CONSIDERACIÓN ÉTICA 4.11.1 APROBACIÓN ÉTICA Se ha solicitado y obtenido la aprobación ética para el estudio del Comité de Ética en Investigación del hospital con número de aprobación FETHA/REC/VOL2/2018/041. Se obtendrá el consentimiento informado de cada participante del estudio.

4.12 FUENTE DE FINANCIACIÓN No existe fuente de financiación para este estudio. Los investigadores correrán con el costo del estudio.

4.13 FUERZA Y LIMITACIÓN DEL ESTUDIO La fortaleza del estudio es que se analizaría un solo biofabricante, PlGF, y la prueba se realizaría una vez, lo que ahorra costos. La limitación de este estudio es que no se realizará un seguimiento a largo plazo de los participantes y no se evaluarán los resultados adversos que se producirán después del alta hospitalaria. Además, se obtienen resultados confiables cuando el procedimiento de ensayo se realiza con total apego a las buenas prácticas de laboratorio y esto se garantizará mediante el control de calidad que se implementará en el curso del estudio.