APR-246 与 Pembrolizumab 联合治疗实体瘤恶性肿瘤患者的 1/2 期研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书 (ICF) 并能够遵守协议要求。
2. 来自近期或存档样本的已知肿瘤 TP53 突变状态。

3. 组织学和/或细胞学证实的恶性实体瘤

   1. 安全先导-一线治疗后进展的晚期非中枢神经系统 (CNS) 原发性肿瘤，不能耐受一线治疗，或无法接受一线治疗，以及派姆单抗或基于派姆单抗的患者治疗被认为是适当的
   2. 扩展 1- 确诊为晚期胃或胃食管交界处 (GEJ) 肿瘤且在一线治疗后进展、对一线治疗不耐受或无法接受一线治疗的患者
   3. 扩展 2- 确诊为晚期膀胱/尿路上皮肿瘤且在一线治疗后出现进展，或对一线治疗不耐受，或无法接受以顺铂为基础的化疗的一线治疗的患者。
   4. 扩展 3 - 先前接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的确诊。

4. 足够的器官功能

   1. 肌酐清除率 > 30 mL/min
   2. 总血清胆红素 < 1.5 × 正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特综合征、肿瘤受累、溶血或考虑定期输血的影响
   3. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 3 × ULN，除非是由于潜在恶性肿瘤的参与。
5. 预计预期寿命≥ 12 周。
6. 签署 ICF 时年龄≥ 18 岁。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2

8. 在扩展部分，可测量疾病满足以下标准：

   1. 根据 RECIST 1.1 可连续测量的非淋巴结至少 1 个病灶的最长直径 (LD) ≥ 10 毫米或淋巴结短轴直径≥15 毫米。
   2. 接受过外照射放疗或局部区域治疗（如射频消融）的病灶必须显示出明显尺寸增大的后续证据（例如 LD 增加 20%）被视为目标病变。
9. 有生育能力的女性受试者在开始研究治疗前血清或尿液妊娠试验阴性。
10. 有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性必须愿意使用有效的避孕方式

排除标准：

1. 未经治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV)/HIV 的已知病史，具有可检测的病毒载量或活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染。
2. 心脏异常
3. 在签署同意书时伴发的恶性肿瘤或既往恶性肿瘤的无病间隔期少于 1 年。
4. 怀孕或哺乳。
5. 活动性不受控制的全身感染。
6. 一种自身免疫性疾病，需要每天服用 ≥ 10 mg（或等效皮质类固醇）强的松，或在研究治疗首次给药后 28 天内接受任何其他全身性免疫抑制治疗。
7. 已知有活动性结核病史。
8. 当前（非传染性）肺炎，或需要类固醇的肺炎病史。
9. 在首次接受研究治疗后 30 天内接种的活疫苗。
10. 在研究治疗开始前 14 天或 5 个半衰期（以最短者为准）内收到任何研究性产品。
11. 先前对派姆单抗或其他抗 PD-1/PD-L1 药物不耐受。