Phase-1/2-Studie mit APR-246 in Kombination mit Pembrolizumab bei Probanden mit soliden malignen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) und Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu erfüllen.
2. Bekannter TP53-Mutationsstatus des Tumors aus neuerer oder archivierter Probe.

3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Malignität eines soliden Tumors

   1. Sicherheitshinweis: Fortgeschrittene Primärtumoren außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS), die nach einer Erstlinienbehandlung fortgeschritten sind, die eine Erstlinienbehandlung nicht vertragen oder die eine Erstlinienbehandlung nicht erhalten können und für die Pembrolizumab oder Pembrolizumab-basiert ist Therapie als angemessen angesehen
   2. Erweiterung 1 – Patienten mit einer bestätigten Diagnose von fortgeschrittenen Tumoren des Magens oder des gastroösophagealen Überganges (GEJ), die nach einer Erstlinienbehandlung fortgeschritten sind, die eine Erstlinienbehandlung nicht vertragen oder die keine Erstlinienbehandlung erhalten können
   3. Erweiterung 2 – Patienten mit einer bestätigten Diagnose von fortgeschrittenen Blasen-/Urotheltumoren, die nach einer Erstlinienbehandlung fortgeschritten sind oder die eine Erstlinienbehandlung nicht vertragen oder die keine Erstlinienbehandlung mit Cisplatin-basierter Chemotherapie erhalten können.
   4. Erweiterung 3 – Bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der zuvor mit einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie behandelt wurde.

4. Ausreichende Organfunktion

   1. Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
   2. Gesamtserumbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, dies ist auf Gilbert-Syndrom, Tumorbeteiligung, Hämolyse zurückzuführen oder wird als Auswirkung regelmäßiger Bluttransfusionen betrachtet
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 × ULN, außer aufgrund einer Beteiligung durch die zugrunde liegende Malignität.
5. Voraussichtliche Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
6. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2

8. Im Expansionsteil messbare Krankheit, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Mindestens 1 Läsion von ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (LD) für einen Nicht-Lymphknoten oder ≥ 15 mm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 seriell messbar ist.
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie oder lokoregionären Therapien wie einer Hochfrequenzablation unterzogen wurden, müssen nachfolgende Anzeichen einer erheblichen Größenzunahme aufweisen (z. 20 % Anstieg der LD), um als Zielläsion zu gelten.
9. Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vor Beginn der Studienbehandlung bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter.
10. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Vorgeschichte von unbehandeltem humanem Immundefizienzvirus (HIV)/HIV mit nachweisbarer Viruslast oder aktiver Hepatitis-B- oder aktiver Hepatitis-C-Infektion.
2. Herzfehler
3. Begleitende Malignome oder frühere Malignome mit weniger als 1 Jahr krankheitsfreiem Intervall zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung.
4. Schwangerschaft oder Stillzeit.
5. Aktive unkontrollierte systemische Infektion.
6. Eine Autoimmunerkrankung, die ≥ 10 mg (oder äquivalentes Kortikosteroid) Prednison täglich oder eine andere systemische immunsuppressive Behandlung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie erfordert.
7. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose.
8. Aktuelle (nicht infektiöse) Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die Steroide erforderte.
9. Ein Lebendimpfstoff, der innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wird.
10. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
11. Frühere Unverträglichkeit gegenüber Pembrolizumab oder anderen Anti-PD-1/PD-L1-Mitteln.