Estudio de fase 1/2 de APR-246 en combinación con pembrolizumab en sujetos con tumores malignos de tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Estado de mutación tumoral TP53 conocido de una muestra reciente o de archivo.

3. Neoplasia maligna de tumor sólido confirmada histológica y/o citológicamente

   1. Seguridad líder en Tumores primarios avanzados no del sistema nervioso central (SNC) que han progresado después del tratamiento de primera línea, que son intolerantes al tratamiento de primera línea o que no pueden recibir tratamiento de primera línea, y para quienes pembrolizumab, o basado en pembrolizumab la terapia se considera adecuada
   2. Expansión 1: pacientes con un diagnóstico confirmado de tumores gástricos o de la unión gastroesofágica (GEJ) avanzados que han progresado después del tratamiento de primera línea, que son intolerantes al tratamiento de primera línea o que no pueden recibir el tratamiento de primera línea
   3. Expansión 2: pacientes con un diagnóstico confirmado de tumores uroteliales/vejiga avanzados que han progresado después del tratamiento de primera línea, o que son intolerantes al tratamiento de primera línea, o que no pueden recibir tratamiento de primera línea con quimioterapia basada en cisplatino.
   4. Expansión 3- Diagnóstico confirmado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado tratado previamente con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

4. Función adecuada del órgano

   1. Depuración de creatinina > 30 ml/min
   2. Bilirrubina sérica total < 1,5 × límite superior normal (ULN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert, compromiso tumoral, hemólisis o se considere un efecto de las transfusiones de sangre periódicas
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 × ULN, a menos que se deba a la participación de la neoplasia maligna subyacente.
5. Esperanza de vida proyectada de ≥ 12 semanas.
6. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2

8. En la porción de expansión, enfermedad medible que cumpla con los siguientes criterios:

   1. Al menos 1 lesión de ≥10 mm en el diámetro más largo (LD) para un ganglio no linfático o ≥15 mm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que sea medible en serie según RECIST 1.1.
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia deben mostrar evidencia subsiguiente de aumento sustancial de tamaño (p. 20% de aumento en LD) para ser considerada una lesión diana.
9. Prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del inicio del tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil.
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/VIH con una carga viral detectable o hepatitis B activa o infección por hepatitis C activa no tratada.
2. anomalías cardíacas
3. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 1 año de intervalo libre de enfermedad en el momento de la firma del consentimiento.
4. Embarazo o lactancia.
5. Infección sistémica activa no controlada.
6. Una condición autoinmune que requiera ≥ 10 mg (o un corticosteroide equivalente) de prednisona al día, o cualquier otro tratamiento inmunosupresor sistémico dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
7. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
8. Neumonitis actual (no infecciosa), o antecedentes de neumonitis que requirió esteroides.
9. Una vacuna viva administrada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Recepción de cualquier producto en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más breve.
11. Intolerancia previa a pembrolizumab u otros agentes anti-PD-1/PD-L1.