Studio di fase 1/2 di APR-246 in combinazione con pembrolizumab in soggetti con tumori maligni solidi

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato e capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
2. Stato noto della mutazione del tumore TP53 da un campione recente o d'archivio.

3. Malignità tumorale solida confermata istologicamente e/o citologicamente

   1. Piombo di sicurezza nei tumori primari avanzati del sistema nervoso non centrale (SNC) che sono progrediti dopo il trattamento di prima linea, che sono intolleranti al trattamento di prima linea o che non sono in grado di ricevere il trattamento di prima linea e per i quali pembrolizumab o a base di pembrolizumab la terapia è considerata appropriata
   2. Espansione 1- Pazienti con diagnosi confermata di tumori gastrici o della giunzione gastroesofagea (GEJ) avanzati che sono progrediti dopo il trattamento di prima linea, che sono intolleranti al trattamento di prima linea o che non sono in grado di ricevere il trattamento di prima linea
   3. Espansione 2- Pazienti con diagnosi confermata di tumori avanzati della vescica/uroteliali che sono progrediti dopo il trattamento di prima linea o che sono intolleranti al trattamento di prima linea o che non sono in grado di ricevere il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di cisplatino.
   4. Espansione 3- Diagnosi confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) precedentemente trattato con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.

4. Adeguata funzionalità degli organi

   1. Clearance della creatinina > 30 ml/min
   2. Bilirubina sierica totale < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert, coinvolgimento tumorale, emolisi o considerato un effetto di trasfusioni di sangue regolari
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 × ULN, a meno che non siano dovute al coinvolgimento del tumore maligno sottostante.
5. Aspettativa di vita prevista di ≥ 12 settimane.
6. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2

8. Nella porzione di espansione, malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri:

   1. Almeno 1 lesione di ≥10 mm nel diametro più lungo (LD) per un non linfonodo o ≥15 mm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo misurabile in serie secondo RECIST 1.1.
   2. Le lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza devono mostrare successive evidenze di aumento sostanziale delle dimensioni (es. aumento del 20% della LD) da considerare una lesione bersaglio.
9. Test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio del trattamento in studio in soggetti di sesso femminile in età fertile.
10. Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma efficace di contraccezione

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/HIV non trattato con carica virale rilevabile o infezione attiva da epatite B o da epatite C attiva.
2. Anomalie cardiache
3. Tumori maligni concomitanti o precedenti tumori maligni con un intervallo libero da malattia inferiore a 1 anno al momento della firma del consenso.
4. Gravidanza o allattamento.
5. Infezione sistemica attiva incontrollata.
6. Una condizione autoimmune che richiede ≥ 10 mg (o corticosteroide equivalente) di prednisone al giorno o qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo sistemico entro 28 giorni dalla prima dose della terapia in studio.
7. Storia nota di tubercolosi attiva.
8. Polmonite attuale (non infettiva) o una storia di polmonite che ha richiesto steroidi.
9. Un vaccino vivo somministrato entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
10. - Ricevimento di qualsiasi prodotto sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il più breve.
11. Precedente intolleranza al pembrolizumab o ad altri agenti anti-PD-1/PD-L1.