Фаза 1/2 исследования APR-246 в комбинации с пембролизумабом у субъектов с солидными злокачественными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) и способность соблюдать требования протокола.
2. Известный статус мутации опухоли TP53 из недавнего или архивного образца.

3. Гистологически и/или цитологически подтвержденная злокачественная солидная опухоль

   1. Ведущие по безопасности первичные опухоли за пределами центральной нервной системы (ЦНС), которые прогрессировали после лечения первой линии, у которых непереносимость терапии первой линии или которые не могут получить терапию первой линии, и у которых пембролизумаб или препараты на основе пембролизумаба терапия считается адекватной
   2. Расширение 1. Пациенты с подтвержденным диагнозом распространенной опухоли желудка или желудочно-пищеводного соединения (GEJ), которые прогрессировали после лечения первой линии, которые не переносят лечение первой линии или которые не могут получать лечение первой линии.
   3. Расширение 2. Пациенты с подтвержденным диагнозом прогрессирующих опухолей мочевого пузыря/уротелия, которые прогрессировали после лечения первой линии, или которые не переносят лечение первой линии, или которые не могут получить химиотерапию первой линии на основе цисплатина.
   4. Расширение 3. Подтвержденный диагноз распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), ранее получавший лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапией.

4. Адекватная функция органов

   1. Клиренс креатинина > 30 мл/мин
   2. Общий билирубин сыворотки <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, вовлечением опухоли, гемолизом или последствиями регулярных переливаний крови.
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 × ВГН, если только они не связаны с основным злокачественным новообразованием.
5. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
6. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2

8. В расширенной части измеримое заболевание, отвечающее следующим критериям:

   1. По крайней мере 1 поражение ≥10 мм в наибольшем диаметре (LD) для нелимфатического узла или ≥15 мм в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое можно последовательно измерить в соответствии с RECIST 1.1.
   2. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная абляция, должны иметь последующие признаки значительного увеличения размера (например, 20% увеличение LD) считается целевым поражением.
9. Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала исследуемого лечения у женщин детородного возраста.
10. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать эффективную форму контрацепции.

Критерий исключения:

1. Известный анамнез нелеченного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВИЧ с определяемой вирусной нагрузкой или активным гепатитом В или активным гепатитом С.
2. Сердечные аномалии
3. Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с интервалом без признаков заболевания менее 1 года на момент подписания согласия.
4. Беременность или лактация.
5. Активная неконтролируемая системная инфекция.
6. Аутоиммунное заболевание, требующее ≥ 10 мг (или эквивалентного кортикостероида) преднизолона в день или любого другого системного иммунодепрессанта в течение 28 дней после первой дозы исследуемой терапии.
7. Известный анамнез активного туберкулеза.
8. Текущий (неинфекционный) пневмонит или пневмонит в анамнезе, требующий применения стероидов.
9. Живая вакцина, введенная в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
10. Получение любого исследуемого продукта в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что наступит раньше.
11. Предшествующая непереносимость пембролизумаба или других препаратов против PD-1/PD-L1.