Estudo de fase 1/2 de APR-246 em combinação com pembrolizumabe em indivíduos com tumores malignos sólidos

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado (TCLE) assinado e capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
2. Status de mutação tumoral TP53 conhecido de amostra recente ou de arquivo.

3. Malignidade de tumor sólido confirmada histológica e/ou citologicamente

   1. Líder de segurança em tumores primários avançados do sistema nervoso não central (SNC) que progrediram após o tratamento de primeira linha, que são intolerantes ao tratamento de primeira linha ou que não podem receber tratamento de primeira linha e para os quais pembrolizumabe ou à base de pembrolizumabe a terapia é considerada apropriada
   2. Expansão 1- Pacientes com diagnóstico confirmado de tumores gástricos ou da junção gastroesofágica (GEJ) avançados que progrediram após o tratamento de primeira linha, que são intolerantes ao tratamento de primeira linha ou que não podem receber tratamento de primeira linha
   3. Expansão 2- Pacientes com diagnóstico confirmado de tumores avançados de bexiga/uroteliais que progrediram após tratamento de primeira linha, ou que são intolerantes ao tratamento de primeira linha, ou que não podem receber tratamento de primeira linha com quimioterapia à base de cisplatina.
   4. Expansão 3- Diagnóstico confirmado de câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC) previamente tratado com terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

4. Função adequada do órgão

   1. Depuração de creatinina > 30 mL/min
   2. Bilirrubina sérica total < 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert, envolvimento tumoral, hemólise ou considerado um efeito de transfusões de sangue regulares
   3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 × LSN, a menos que devido ao envolvimento da malignidade subjacente.
5. Expectativa de vida projetada de ≥ 12 semanas.
6. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

8. Na porção de expansão, doença mensurável que atende aos seguintes critérios:

   1. Pelo menos 1 lesão de ≥10 mm no maior diâmetro (LD) para um linfonodo não linfático ou ≥15 mm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo mensurável serialmente de acordo com RECIST 1.1.
   2. As lesões que receberam radioterapia externa ou terapias loco-regionais, como a ablação por radiofrequência, devem mostrar evidências subsequentes de aumento substancial do tamanho (ex. aumento de 20% em LD) para ser considerada uma lesão-alvo.
9. Teste de gravidez de soro ou urina negativo antes do início do tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar.
10. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma eficaz de contracepção

Critério de exclusão:

1. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV)/HIV não tratado com carga viral detectável ou hepatite B ativa ou infecção ativa por hepatite C.
2. Anormalidades cardíacas
3. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 1 ano de intervalo livre de doença no momento da assinatura do consentimento.
4. Gravidez ou lactação.
5. Infecção sistêmica ativa descontrolada.
6. Uma condição autoimune que requer ≥ 10 mg (ou corticosteroide equivalente) de prednisona diariamente ou qualquer outro tratamento imunossupressor sistêmico dentro de 28 dias após a primeira dose da terapia em estudo.
7. História conhecida de tuberculose ativa.
8. Pneumonite atual (não infecciosa) ou história de pneumonite que exigiu esteróides.
9. Uma vacina viva administrada dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Recebimento de qualquer produto experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo, o que for mais curto.
11. Intolerância prévia a pembrolizumabe ou outros agentes anti-PD-1/PD-L1.