Fase 1/2 studie van APR-246 in combinatie met pembrolizumab bij proefpersonen met solide tumormaligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) en het vermogen om te voldoen aan protocolvereisten.
2. Bekende tumor TP53-mutatiestatus van recent of archiefmonster.

3. Histologisch en/of cytologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor

   1. Veiligheidsvoorsprong in geavanceerde niet-centraal zenuwstelsel (CZS) primaire tumoren die zijn gevorderd na eerstelijnsbehandeling, die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling, of die geen eerstelijnsbehandeling kunnen krijgen, en voor wie pembrolizumab, of op pembrolizumab gebaseerde therapie geschikt wordt geacht
   2. Uitbreiding 1- Patiënten met een bevestigde diagnose van gevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren (GEJ) die zijn gevorderd na eerstelijnsbehandeling, die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling of die geen eerstelijnsbehandeling kunnen krijgen
   3. Uitbreiding 2- Patiënten met een bevestigde diagnose van gevorderde blaas-/urotheliale tumoren die zijn gevorderd na eerstelijnsbehandeling, of die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling, of die niet in staat zijn om eerstelijnsbehandeling met op cisplatine gebaseerde chemotherapie te krijgen.
   4. Uitbreiding 3- Bevestigde diagnose van gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die eerder is behandeld met anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie.

4. Voldoende orgaanfunctie

   1. Creatinineklaring > 30 ml/min
   2. Totaal serumbilirubine < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij als gevolg van het syndroom van Gilbert, betrokkenheid van de tumor, hemolyse of beschouwd als een effect van regelmatige bloedtransfusies
   3. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3 × ULN, tenzij door betrokkenheid van de onderliggende maligniteit.
5. Verwachte levensverwachting van ≥ 12 weken.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2

8. In het uitbreidingsgedeelte, meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

   1. Ten minste 1 laesie van ≥10 mm in de langste diameter (LD) voor een niet-lymfeklier of ≥15 mm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1.
   2. Laesies die uitwendige radiotherapie of locoregionale therapieën zoals radiofrequente ablatie hebben ondergaan, moeten later bewijs vertonen van substantiële toename van de grootte (bijv. 20% toename in LD) om als doellaesie te worden beschouwd.
9. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine voorafgaand aan de start van de studiebehandeling bij vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten bereid zijn een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende voorgeschiedenis van onbehandeld humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/hiv met een detecteerbare viral load of actieve hepatitis B- of actieve hepatitis C-infectie.
2. Hartafwijkingen
3. Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 1 jaar op het moment van ondertekening van de toestemming.
4. Zwangerschap of borstvoeding.
5. Actieve ongecontroleerde systemische infectie.
6. Een auto-immuunziekte die ≥ 10 mg (of equivalente corticosteroïde) prednison per dag vereist, of een andere systemische immunosuppressieve behandeling binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoekstherapie.
7. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
8. Huidige (niet-infectieuze) pneumonitis, of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren.
9. Een levend vaccin toegediend binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Ontvangst van een onderzoeksproduct binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, welke van de twee het kortst is.
11. Eerdere intolerantie voor pembrolizumab of andere anti-PD-1/PD-L1-middelen.