Studie fáze 1/2 APR-246 v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů se solidními nádorovými zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a schopnost splnit požadavky protokolu.
2. Známý stav mutace nádoru TP53 z nedávného nebo archivního vzorku.

3. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená malignita solidního nádoru

   1. Bezpečnostní hlavní nádory – pokročilé primární nádory necentrálního nervového systému (CNS), které progredovaly po léčbě první linie, které netolerují léčbu první linie nebo které nemohou podstoupit léčbu první linie a pro které je pembrolizumab nebo pembrolizumab založen terapie je považována za vhodnou
   2. Rozšíření 1 – Pacienti s potvrzenou diagnózou pokročilého nádoru žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ), které progredovaly po léčbě první linie, kteří netolerují léčbu první linie nebo kteří nejsou schopni podstoupit léčbu první linie
   3. Rozšíření 2 – Pacienti s potvrzenou diagnózou pokročilých nádorů močového měchýře/uroteliálních tumorů, které progredovaly po léčbě první linie, nebo kteří netolerují léčbu první linie nebo kteří nejsou schopni podstoupit léčbu první linie chemoterapií na bázi cisplatiny.
   4. Rozšíření 3 – Potvrzená diagnóza pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), dříve léčeného anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapií.

4. Přiměřená funkce orgánů

   1. Clearance kreatininu > 30 ml/min
   2. Celkový sérový bilirubin < 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, nádorovým postižením, hemolýzou nebo se nepovažuje za účinek pravidelných krevních transfuzí
   3. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 × ULN, pokud nejsou způsobeny základním maligním onemocněním.
5. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
6. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

8. V expanzní části měřitelné onemocnění splňující následující kritéria:

   1. Alespoň 1 léze ≥10 mm v nejdelším průměru (LD) u nelymfatické uzliny nebo ≥15 mm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1.
   2. Léze, které prošly externí radioterapií nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční ablace, musí vykazovat následné známky podstatného zvětšení velikosti (např. 20% zvýšení LD) považovat za cílovou lézi.
9. Negativní těhotenský test v séru nebo moči před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku.
10. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat účinnou formu antikoncepce

Kritéria vyloučení:

1. Známá anamnéza neléčeného viru lidské imunodeficience (HIV)/HIV s detekovatelnou virovou náloží nebo aktivní hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C.
2. Srdeční abnormality
3. Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 1letým intervalem bez onemocnění v době podpisu souhlasu.
4. Těhotenství nebo kojení.
5. Aktivní nekontrolovaná systémová infekce.
6. Autoimunitní stav vyžadující ≥ 10 mg (nebo ekvivalentní kortikosteroid) prednisonu denně nebo jakoukoli jinou systémovou imunosupresivní léčbu během 28 dnů od první dávky studované terapie.
7. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
8. Současná (neinfekční) pneumonitida nebo pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy.
9. Živá vakcína podaná do 30 dnů od první dávky studijní léčby.
10. Příjem jakéhokoli hodnoceného přípravku během 14 dnů nebo 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je nejkratší.
11. Předchozí intolerance pembrolizumabu nebo jiných anti-PD-1/PD-L1 látek.