Étude de phase 1/2 de l'APR-246 en association avec le pembrolizumab chez des sujets atteints de tumeurs malignes solides

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et capacité à se conformer aux exigences du protocole.
2. Statut connu de la mutation TP53 de la tumeur à partir d'un échantillon récent ou d'archives.

3. Tumeur maligne solide confirmée histologiquement et/ou cytologiquement

   1. Responsable de la sécurité dans les tumeurs primaires avancées du système nerveux non central (SNC) qui ont progressé après le traitement de première intention, qui sont intolérantes au traitement de première intention ou qui ne peuvent pas recevoir de traitement de première intention et pour lesquelles le pembrolizumab ou à base de pembrolizumab le traitement est considéré comme approprié
   2. Expansion 1- Patients avec un diagnostic confirmé de tumeurs avancées de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (GEJ) qui ont progressé après un traitement de première ligne, qui sont intolérants au traitement de première ligne ou qui ne peuvent pas recevoir de traitement de première ligne
   3. Expansion 2- Patients avec un diagnostic confirmé de tumeurs vésicales/urothéliales avancées qui ont progressé après un traitement de première ligne, ou qui sont intolérants au traitement de première ligne, ou qui ne peuvent pas recevoir un traitement de première ligne avec une chimiothérapie à base de cisplatine.
   4. Expansion 3- Diagnostic confirmé de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé précédemment traité avec un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

4. Fonction organique adéquate

   1. Clairance de la créatinine > 30 mL/min
   2. Bilirubine sérique totale < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, à une atteinte tumorale, à une hémolyse ou si elle est considérée comme un effet de transfusions sanguines régulières
   3. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 × LSN, sauf si elles sont dues à une implication de la malignité sous-jacente.
5. Espérance de vie projetée de ≥ 12 semaines.
6. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

8. Dans la partie expansion, maladie mesurable répondant aux critères suivants :

   1. Au moins 1 lésion ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (LD) pour un ganglion non lymphatique ou ≥ 15 mm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique mesurable en série selon RECIST 1.1.
   2. Les lésions ayant subi une radiothérapie externe ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence doivent montrer des signes ultérieurs d'augmentation substantielle de taille (ex. augmentation de 20 % de la DL) pour être considérée comme une lésion cible.
9. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du traitement de l'étude chez les femmes en âge de procréer.
10. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme de contraception efficace

Critère d'exclusion:

1. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/VIH non traité avec une charge virale détectable ou une infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C active.
2. Anomalies cardiaques
3. Malignités concomitantes ou malignités antérieures avec moins d'un an d'intervalle sans maladie au moment de la signature du consentement.
4. Grossesse ou allaitement.
5. Infection systémique active non contrôlée.
6. Une maladie auto-immune nécessitant ≥ 10 mg (ou un corticostéroïde équivalent) de prednisone par jour, ou tout autre traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
7. Antécédents connus de tuberculose active.
8. Pneumopathie actuelle (non infectieuse) ou antécédents de pneumonie nécessitant des stéroïdes.
9. Un vaccin vivant administré dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
10. Réception de tout produit expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant le début du traitement de l'étude, selon la plus courte.
11. Intolérance antérieure au pembrolizumab ou à d'autres agents anti-PD-1/PD-L1.