多纳非尼联合抗PD-1抗体辅助治疗HCC患者的安全性和有效性研究 (CISLD-8)

纳入标准：

1)自愿入院并签署书面知情同意书；

2）18~75周岁（含75周岁），男女不限；

3)肝癌入组前4~8周行根治性切除术。

4) 经病理诊断为肝细胞癌并具有以下任何一种情况： a) 微血管浸润（MVI）； b) 标本发现卫星结节； c）多发性肿瘤结节（>3个结节）； d)门静脉癌栓(PVTT)：癌栓侵犯门静脉左支或右支，伴或不伴肝静脉侵犯；

5）根治性切除后≥4周，影像学检查证实无复发转移。

6）肝功能Child-Pugh A级（5~6）；

7)身体状况按ECOG标准评分0~1分。

8）预期寿命>3个月；

9)HBV DNA<10^4拷贝/毫升(2000 IU/毫升)；如果HBV DNA≥10^4Copy/ml，应给予抗病毒治疗，直至HBV DNA降至10^4Copy/ml以下患者方可入组研究。 并在研究期间继续服用抗病毒药物，并监测肝功能和乙型肝炎病毒载量；

10) 有生育能力的女性（即 非绝经或手术绝育）在药物管理研究前 7 天内；

11）主要脏器功能正常： 血常规检查（筛选前14天内未输血、未使用G-CSF）： a）血红蛋白≥90 g/L； b)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L； c)血小板计数≥75×10^9/L；血液生化检查（筛选前14天内未使用白蛋白）：d）白蛋白≥28g/L； e)总胆红素≤1.5×ULN； f)天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×ULN； g)血清肌酐≤1.5×ULN；凝血功能：h)国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN；。 i) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。

排除标准：

1. 肝细胞癌-肝内胆管癌（HCC-ICC）混合型组织病理学诊断；
2. 切缘阳性或肿瘤破裂；
3. 复发性肝癌手术；
4. 5 年内的其他恶性肿瘤，除非患者已经接受了可能的治愈并且 5 年内没有疾病的证据，但这个时间要求（即 5年以内）不适用于已成功切除的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或其他原位癌患者；
5. 既往或目前患有先天性或获得性免疫缺陷病；
6. 活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、血管炎、葡萄膜炎、垂体炎症、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、需要治疗并伴有支气管扩张的哮喘等），伴有白癜风的哮喘或在儿童期完全缓解且未对成人进行任何干预的哮喘；
7. 严重精神病史；

8. 患有疾病（例如 严重呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍等）影响研究药物的吸收、分布、代谢或清除；

   既往或联合用药/治疗：

9. 入院前 4 周内进行过大手术（由研究者定义），或预期在研究治疗期间需要大手术；
10. 既往移植过同种异体干细胞或实质器官；
11. 术前使用索拉非尼、伐伐替尼、瑞戈非尼或抗PD-1、PD-L1、抗CTLA-4等免疫调节剂治疗；
12. 术前接受过其他全身抗肿瘤治疗的患者，包括具有抗肿瘤适应症的中药，从完成治疗到使用本品的时间少于2周或5个半月（以较长者为准）研究前用药，或术前治疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE 1级者；
13. 术后进行其他辅助治疗（抗病毒治疗除外）。
14. 入院前 2 周内或预计在研究期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：a) 鼻内、吸入、外用或外用（例如 关节内）皮质类固醇; b)泼尼松≤10mg/天或其他等效的全身性皮质类固醇； c) 预防性使用皮质类固醇治疗超敏反应；
15. 服用可能延长 QTc 和/或诱发晚期扭转型室性心动过速 (Tdp) 或影响药物代谢的药物；
16. 已知或疑似对多纳非尼或类似药物有过敏史、对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或用于研究药物的赋形剂过敏的患者；
17. 存在无法控制的肝性脑病、肝肾综合征、腹水、胸腔积液或心包积液；
18. 活动性出血或凝血功能异常、出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗；
19. 近4周内有消化道出血史或有明确的消化道出血倾向（如 局部活动性溃疡病灶，大便潜血≥++，如 连续大便隐血+，应做胃镜检查），或其他情况（如 研究人员确定可能导致胃肠道出血的严重胃底/食管静脉曲张）；
20. 6个月内发生胃肠穿孔、腹瘘或腹腔脓肿。
21. 6个月内发生血栓或血栓栓塞事件，如中风和/或短暂性脑缺血发作、深静脉血栓、肺栓塞等。
22. 具有显着临床意义，包括但不限于既往 6 个月急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 NYHA 等级 > 2 级）、控制不佳或需要起搏器的心律失常治疗，未控制的高血压（收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg）；
23. 活动性感染，包括： a) HIV（HIV 1/2抗体）阳性； b)活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且肝功能异常）； c)活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性或HCV RNA≥10^3 copy/ml且肝功能异常）； d) 活动性肺结核； e) 其他不受控制的活动性感染（CTCAE V5.0> level 2）；
24. 研究人员认为影响安全性评价的其他重大临床和实验室异常，如：不受控制的糖尿病、慢性肾病、II级或以上的周围神经病变（CTCAE V5.0）、甲状腺功能障碍等。
25. 尚未从手术中恢复，例如存在未愈合的切口或严重的术后并发症；
26. 入院后 4 周内或研究期间接种过任何减毒活疫苗；
27. 孕妇或哺乳期妇女，以及不愿或不能采取有效避孕措施的有生育能力的妇女或男子；
28. 6个月内有酒精、精神药物或其他药物滥用史；
29. 入院前4周内参加过其他临床试验。
30. 未能遵循治疗或预定随访的研究方案；
31. 研究者评估的任何其他不能纳入患者的因素。