Étude sur l'innocuité et l'efficacité du donafinib associé à un anticorps anti-PD-1 en tant que traitement adjuvant pour les patients atteints de CHC (CISLD-8)

Critère d'intégration:

1) Admission volontaire et signature d'un consentement éclairé écrit ;

2) 18 ~ 75 ans (y compris 75 ans), homme et femme ;

3) Le carcinome hépatocellulaire a subi une résection radicale 4 à 8 semaines avant l'inscription.

4) Pathologiquement diagnostiqué comme carcinome hépatocellulaire avec l'une des conditions suivantes : a) Invasion microvasculaire (MVI) ; b) Des nodules satellites ont été trouvés dans des spécimens ; c) Nodules tumoraux multiples (> 3 nodules ); d) Thrombose tumorale de la veine porte (PVTT) : la thrombose tumorale envahit les branches gauche ou droite de la veine porte, avec ou sans envahissement de la veine hépatique ;

5) ≥ 4 semaines après la résection radicale, l'examen d'imagerie a confirmé l'absence de récidive et de métastases.

6)Fonction hépatique Child-Pugh grade A (5~6) ;

7) La condition physique a été notée de 0 à 1 selon les critères ECOG.

8) Durée de vie prévue > 3 mois ;

9)ADN du VHB<10^4 copies/ml (2000 UI/ml); si l'ADN du VHB ≥ 10 ^ 4 copies / ml, un traitement antiviral doit être administré jusqu'à ce que l'ADN du VHB tombe en dessous de 10 ^ 4 copies / ml. Le patient peut être inscrit à l'étude. Et pendant l'étude, les médicaments antiviraux doivent être poursuivis et la fonction hépatique et la charge virale de l'hépatite B doivent être surveillées ;

10) Les résultats du test de grossesse sérique doivent être négatifs pour les femmes fertiles (c'est-à-dire stérilisation non ménopausique ou chirurgicale) dans les 7 jours précédant l'étude de l'administration du médicament ;

11) Les principaux organes fonctionnent normalement : Examen sanguin de routine (pas de transfusion, pas d'utilisation de G-CSF dans les 14 jours précédant le dépistage) : a) Hémoglobine ≥ 90 g/L ; b) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L ; c)Numération plaquettaire ≥75×10^9/L ; Examen biochimique sanguin (albumine non utilisée dans les 14 jours précédant le dépistage) : d) Albumine ≥ 28 g/L ; e) Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; f) Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT ) ≤ 3 × LSN ; g) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; Fonction de coagulation : h) Le rapport standardisé international (INR) ou le temps de prothrombine (PT ) ≤ 1,5 × LSN ;. i) Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic histopathologique du carcinome hépatocellulaire - cholangiocarcinome intrahépatique (HCC-ICC) de type mixte ;
2. Marge de résection positive ou rupture tumorale ;
3. Opération d'un cancer du foie récurrent ;
4. Autres tumeurs malignes dans les 5 ans à moins que le patient n'ait reçu une éventuelle guérison et qu'il n'y ait aucune preuve de la maladie dans les 5 ans, mais cette exigence de temps (c'est-à-dire dans les 5 ans) ne s'applique pas aux patients atteints d'un carcinome basocellulaire cutané, d'un carcinome épidermoïde cutané, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome cervical in situ ou d'un autre carcinome in situ qui ont subi avec succès une excision ;
5. Maladie d'immunodéficience congénitale ou acquise antérieure ou actuelle ;
6. Maladies auto-immunes ou inflammatoires actives ou déjà documentées (y compris, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, maladie inflammatoire de l'intestin, lupus érythémateux disséminé, vascularite, uvéite, inflammation hypophysaire, hyperthyroïdie ou hypothyroïdie, asthme nécessitant un traitement par bronchectasie, etc.), asthme avec vitiligo ou qui a été complètement soulagé dans l'enfance sans inclure aucune intervention chez l'adulte ;
7. Antécédents de maladie mentale grave ;

8. Souffrez de maladies (par ex. vomissements sévères, diarrhée chronique, occlusion intestinale, troubles de l'absorption, etc.) qui affectent l'absorption, la distribution, le métabolisme ou la clairance du médicament à l'étude ;

   Médicaments/traitements antérieurs ou combinés :

9. A subi une intervention chirurgicale majeure (définie par les investigateurs) dans les 4 semaines précédant l'admission, ou devrait nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude ;
10. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes parenchymateux ;
11. Traitement préopératoire avec sorafénib, valvatinib, régofenib ou immunomodulateur tel que anti PD-1、 PD-L1、 anti CTLA-4 ;
12. Les patients qui ont reçu d'autres traitements anti-tumoraux systémiques avant la chirurgie, y compris la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales, ont eu moins de 2 semaines ou 5 mi-temps (selon la plus longue) entre la fin du traitement et l'utilisation du médicaments avant l'étude, ou qui n'ont pas récupéré à un niveau ≤ CTCAE 1 d'événements indésirables causés par le traitement préopératoire ;
13. Un autre traitement adjuvant (hormis le traitement antiviral) a été réalisé après l'opération.
14. Des médicaments immunosuppresseurs systémiques ont été utilisés dans les 2 semaines précédant l'admission ou devraient être nécessaires pendant la période d'étude, sauf dans les cas suivants : a) Intra-nasal, inhalation, topique ou topique (par ex. intra-articulaire) corticostéroïdes ; b) Prednisone ≤ 10 mg/jour ou autre corticostéroïde systémique équivalent ; c) Utilisation prophylactique de corticostéroïdes pour l'hypersensibilité ;
15. Prendre des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QTc et/ou d'induire une tachycardie ventriculaire torsionnelle avancée (Tdp) ou d'affecter le métabolisme des médicaments ;
16. Patients ayant des antécédents connus ou suspectés d'allergies au donafénib ou à des médicaments similaires, une hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion, ou aux excipients utilisés pour étudier les médicaments ;
17. La présence d'encéphalopathie hépatique incontrôlable, de syndrome hépatorénal, d'ascite, d'épanchement pleural ou d'épanchement péricardique ;
18. Saignement actif ou fonction de coagulation anormale, tendance au saignement ou traitement thrombolytique, anticoagulant ou antiplaquettaire ;
19. Il y avait des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou une nette tendance à l'hémorragie gastro-intestinale au cours des 4 dernières semaines (par ex. lésions ulcéreuses actives locales, sang occulte dans les selles ≥ ++ , par ex. sang occulte continu dans les selles +, une gastroscopie doit être effectuée), ou d'autres conditions (par ex. fond d'œil gastrique grave/varices oesophagiennes) qui, selon les chercheurs, pourraient provoquer des saignements gastro-intestinaux ;
20. Une perforation gastro-intestinale, une fistule abdominale ou un abcès abdominal sont survenus dans les 6 mois.
21. Une thrombose ou des événements thromboemboliques, tels qu'un accident vasculaire cérébral et/ou un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, etc., sont survenus dans les 6 mois.
22. Avec une signification clinique significative, y compris, mais sans s'y limiter, les 6 mois précédents d'infarctus aigu du myocarde, d'angine de poitrine sévère/instable ou de pontage aorto-coronarien, d'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association NYHA Grade > Grade 2), de mauvais contrôle ou d'arythmie nécessitant un stimulateur cardiaque traitement, Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg);
23. Infections actives, y compris : a) VIH (anticorps VIH 1/2) positif ; b) Hépatite B active (HBsAg positif et fonction hépatique anormale) ; c) Hépatite C active (anticorps anti-VHC positifs ou ARN du VHC ≥ 10 ^ 3 copies/ml et fonction hépatique anormale) ; d) Tuberculose active ; e) Autres infections actives non contrôlées (CTCAE V5.0> niveau 2) ;
24. Selon les chercheurs, d'autres anomalies cliniques et de laboratoire importantes affectent l'évaluation de la sécurité, telles que : diabète non contrôlé, maladie rénale chronique, neuropathie périphérique (CTCAE V5.0) de grade II ou supérieur, dysfonctionnement thyroïdien, etc.
25. N'a pas récupéré de la chirurgie, comme la présence d'incisions non cicatrisées ou de complications postopératoires graves ;
26. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant l'admission ou pendant la période d'étude ;
27. Les femmes enceintes ou allaitantes, ainsi que les femmes ou les hommes fertiles qui ne veulent pas ou ne peuvent pas prendre une contraception efficace ;
28. Antécédents d'abus d'alcool, de psychotropes ou d'autres substances dans les 6 mois ;
29. Inscrit à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines précédant l'admission.
30. Non-respect du protocole de l'étude pour le traitement ou le suivi prévu ;
31. Tout autre facteur évalué par les investigateurs indiquant que les patients ne peuvent pas être inscrits.