Badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności donafinibu w połączeniu z przeciwciałami anty-PD-1 jako terapii uzupełniającej u pacjentów z HCC (CISLD-8)

Kryteria przyjęcia:

1) Dobrowolne przyjęcie i podpisanie pisemnej świadomej zgody;

2) 18~75 lat (w tym 75 lat), mężczyzna i kobieta;

3) Rak wątrobowokomórkowy przeszedł radykalną resekcję 4 ~ 8 tygodni przed włączeniem.

4)Patologicznie zdiagnozowany jako rak wątrobowokomórkowy z jednym z następujących stanów: a)Inwazja mikronaczyniowa (MVI); b) W próbkach znaleziono guzki satelitarne; c) Liczne guzki nowotworowe (>3 guzki); d) Zakrzepica guza żyły wrotnej (PVTT): Zakrzepica guza atakuje lewą lub prawą gałąź żyły wrotnej, z lub bez zajęcia żyły wątrobowej;

5)≥4 tygodnie po radykalnej resekcji badanie obrazowe nie potwierdziło wznowy i przerzutów.

6) Czynność wątroby Stopień A w skali Childa-Pugha (5~6);

7) Stan fizyczny oceniono na 0~1 zgodnie z kryteriami ECOG.

8) Oczekiwany czas życia > 3 miesiące;

9) DNA HBV<10^4 kopii/ml (2000 IU/ml); jeśli HBV DNA ≥10^4 kopii/ml należy zastosować terapię przeciwwirusową, aż do spadku HBV DNA poniżej 10^4 kopii/ml pacjenta można włączyć do badania. Podczas badania należy kontynuować podawanie leków przeciwwirusowych oraz monitorować czynność wątroby i miano wirusa zapalenia wątroby typu B;

10)W przypadku kobiet z płodnością (tj. sterylizacja pozamenopauzalna lub chirurgiczna) w ciągu 7 dni przed badaniem podania leku;

11) Główne narządy funkcjonują normalnie: Rutynowe badanie krwi (bez transfuzji, bez stosowania G-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): a) Hemoglobina ≥90 g/l; b) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/l; c)Liczba płytek krwi ≥75×10^9/l; Badanie biochemiczne krwi (albumina niezużyta w ciągu 14 dni przed skriningiem): d)Albumina ≥28 g/L; e) bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN; f) Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN; g)Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN; Funkcja krzepnięcia: h) Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT )≤1,5×ULN;. i)Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT)≤1,5×GGN.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie histopatologiczne raka wątrobowokomórkowego - wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (HCC-ICC) typu mieszanego;
2. Dodatni margines resekcji lub pęknięcie guza;
3. Operacja nawracającego raka wątroby;
4. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat, chyba że pacjent otrzymał możliwe wyleczenie i nie ma dowodów na chorobę w ciągu 5 lat, ale ten wymóg czasowy (tj. w ciągu 5 lat) nie dotyczy pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem szyjki macicy in situ lub innym rakiem in situ, którzy zostali pomyślnie poddani wycięciu;
5. Przebyta lub obecna wrodzona lub nabyta choroba niedoboru odporności;
6. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, nieswoiste zapalenie jelit, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie przysadki, nadczynność lub niedoczynność tarczycy, astma wymagająca leczenia z rozstrzeniem oskrzeli itp.), astma z bielactwem lub która została całkowicie złagodzona w dzieciństwie bez uwzględnienia jakiejkolwiek interwencji u dorosłych;
7. Historia ciężkiej choroby psychicznej;

8. Cierpią na choroby (np. ciężkie wymioty, przewlekła biegunka, niedrożność jelit, zaburzenia wchłaniania itp.), które wpływają na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub klirens badanego leku;

   Wcześniejsze lub łączone leki/leczenie:

9. Przeszli poważną operację (określoną przez badaczy) w ciągu 4 tygodni przed przyjęciem lub spodziewali się, że będą wymagać poważnej operacji podczas badanej terapii;
10. Przebyta transplantacja allogenicznych komórek macierzystych lub narządów miąższowych;
11. Leczenie przedoperacyjne sorafenibem, walwatynibem, regofenibem lub immunomodulatorem, takim jak anty PD-1, PD-L1, anty CTLA-4;
12. U pacjentów, którzy przed operacją otrzymywali inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym tradycyjną medycynę chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi, okres między zakończeniem leczenia a zastosowaniem leków przed badaniem lub u których nie doszło do powrotu do poziomu ≤CTCAE 1 zdarzeń niepożądanych spowodowanych leczeniem przedoperacyjnym;
13. Po operacji zastosowano inne leczenie uzupełniające (poza terapią przeciwwirusową).
14. Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne były stosowane w ciągu 2 tygodni przed przyjęciem lub oczekuje się, że będą wymagane w okresie badania, z wyjątkiem następujących przypadków: a) Donosowo, wziewnie, miejscowo lub miejscowo (np. dostawowe) kortykosteroidy; b) Prednizon ≤ 10 mg/dobę lub inny równoważny ogólnoustrojowy kortykosteroid; c)Profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów w przypadku nadwrażliwości;
15. przyjmować leki, które mogą wydłużać odstęp QTc i/lub wywoływać zaawansowany częstoskurcz komorowy (Tdp) lub wpływać na metabolizm leków;
16. Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną w wywiadzie alergią na Donafenib lub podobne leki, nadwrażliwość na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne lub na substancje pomocnicze używane do badania leków;
17. Obecność niekontrolowanej encefalopatii wątrobowej, zespołu wątrobowo-nerkowego, wodobrzusza, wysięku opłucnowego lub wysięku osierdziowego;
18. czynne krwawienie lub nieprawidłowa funkcja krzepnięcia, skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne, przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe;
19. Krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wyraźna tendencja do krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 4 tygodni (np. miejscowe czynne zmiany wrzodowe, krew utajona w kale ≥ ++, np. ciągły stolec krew utajona +, należy wykonać gastroskopię) lub inne stany (np. ciężkie dno żołądka/żylaki przełyku), które według badaczy mogą powodować krwawienia z przewodu pokarmowego;
20. W ciągu 6 miesięcy wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna lub ropień brzuszny.
21. Zakrzepica lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak udar i/lub przejściowy atak niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itp. wystąpiły w ciągu 6 miesięcy.
22. O istotnym znaczeniu klinicznym, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca (stopień NYHA wg NYHA > stopień 2), słaba kontrola lub arytmia wymagająca stymulatora leczenie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ≥90 mmHg);
23. Aktywne infekcje, w tym: a) HIV (przeciwciało HIV 1/2) dodatnie; b) Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatnie i nieprawidłowa czynność wątroby); c) Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu C (pozytywne przeciwciała HCV lub HCV RNA≥10^3 kopii/ml i nieprawidłowa czynność wątroby); d) czynna gruźlica; e) Inne niekontrolowane aktywne infekcje (CTCAE V5.0 > poziom 2);
24. Naukowcy uważają, że inne istotne nieprawidłowości kliniczne i laboratoryjne wpływają na ocenę bezpieczeństwa, takie jak: niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba nerek, neuropatia obwodowa (CTCAE V5.0) stopnia II lub wyższego, dysfunkcja tarczycy itp.
25. Nie wyzdrowiał po operacji, na przykład obecność niezagojonych nacięć lub poważnych powikłań pooperacyjnych;
26. Otrzymał jakąkolwiek żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni od przyjęcia lub w okresie badania;
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, a także kobiety lub mężczyźni z płodnością, którzy nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej antykoncepcji;
28. Historia nadużywania alkoholu, środków psychotropowych lub innych substancji w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
29. Zarejestrowani do innych badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed przyjęciem.
30. Nieprzestrzeganie protokołu badania dotyczącego leczenia lub zaplanowanej obserwacji;
31. Wszelkie inne czynniki ocenione przez badaczy, które uniemożliwiają włączenie pacjentów.