Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Donafinib in combinazione con l'anticorpo anti-PD-1 come terapia adiuvante per i pazienti con HCC (CISLD-8)

Criterio di inclusione:

1)Ammissione volontaria e firma del consenso informato scritto;

2) 18 ~ 75 anni (inclusi 75 anni), maschio e femmina;

3) Il carcinoma epatocellulare è stato sottoposto a resezione radicale 4~8 settimane prima dell'arruolamento.

4)Patologicamente diagnosticato come carcinoma epatocellulare con una qualsiasi delle seguenti condizioni: a)Invasione microvascolare (MVI); b)Negli esemplari sono stati trovati noduli satelliti; c) Noduli tumorali multipli (>3 noduli); d) Trombosi tumorale della vena porta (PVTT): la trombosi tumorale invade i rami sinistro o destro della vena porta, con o senza invasione della vena epatica;

5) ≥4 settimane dopo la resezione radicale, l'esame di imaging ha confermato l'assenza di recidive e metastasi.

6)Funzione epatica Child-Pugh grado A (5~6);

7) La condizione fisica è stata valutata da 0 a 1 secondo i criteri ECOG.

8)Durata prevista >3 mesi;

9)HBV DNA<10^4 copie/ml (2000 UI/ml); se HBV DNA ≥10^4 copie/ml, deve essere somministrata una terapia antivirale, fino a quando l'HBV DNA scende al di sotto di 10^4 copie/ml il paziente può essere arruolato nello studio. E durante lo studio, i farmaci antivirali dovrebbero essere continuati e la funzionalità epatica e la carica virale dell'epatite B dovrebbero essere monitorate;

10) I risultati del test di gravidanza su siero devono essere negativi per le donne con fertilità (es. sterilizzazione non in menopausa o chirurgica) entro 7 giorni prima dello studio di somministrazione del farmaco;

11) Gli organi principali funzionano normalmente: Esame di routine del sangue (nessuna trasfusione, nessun uso di G-CSF nei 14 giorni precedenti lo screening): a) Emoglobina ≥90 g/L; b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; c) Conta piastrinica ≥75×10^9/L; Esame biochimico del sangue (albumina non utilizzata nei 14 giorni precedenti lo screening): d) Albumina ≥28 g/L; e)Bilirubina totale ≤1,5× ULN; f)Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT )≤3× ULN; g) Creatinina sierica ≤1,5×ULN; Funzione di coagulazione: h)Il rapporto standardizzato internazionale (INR) o il tempo di protrombina (PT)≤1,5×ULN;. i) Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi istopatologica di carcinoma epatocellulare - colangiocarcinoma intraepatico (HCC-ICC) di tipo misto;
2. Margine di resezione positivo o rottura del tumore;
3. Operazione di cancro al fegato ricorrente;
4. Altri tumori maligni entro 5 anni a meno che il paziente non abbia ricevuto una possibile cura e non ci siano prove della malattia entro 5 anni, ma questo requisito di tempo (es. entro 5 anni) non è applicabile ai pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altro carcinoma in situ che sono stati sottoposti con successo ad escissione;
5. Malattia da immunodeficienza congenita o acquisita pregressa o presente;
6. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (incluse ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, vasculite, uveite, infiammazione ipofisaria, ipertiroidismo o ipotiroidismo, asma che richiede trattamento con bronchiectasie, ecc.), asma con vitiligine o che è stato completamente alleviato durante l'infanzia senza l'inclusione di alcun intervento negli adulti;
7. Storia di grave malattia mentale;

8. soffre di malattie (es. vomito grave, diarrea cronica, ostruzione intestinale, disturbi dell'assorbimento, ecc.) che influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o la clearance del farmaco oggetto dello studio;

   Farmaci/trattamenti precedenti o combinati:

9. Ha subito un intervento chirurgico maggiore (definito dagli investigatori) entro 4 settimane prima del ricovero o si prevedeva che richiedesse un intervento chirurgico maggiore durante la terapia in studio;
10. Pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi parenchimali;
11. Trattamento preoperatorio con sorafenib, valvatinib, regofenib o immunomodulatore come anti PD-1、 PD-L1、 anti CTLA-4;
12. I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti antitumorali sistemici prima dell'intervento chirurgico, inclusa la medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali, hanno avuto meno di 2 settimane o 5 emitempo (qualunque sia il più lungo) tra il completamento del trattamento e l'uso del farmaci prima dello studio o che non si sono ripresi al livello ≤CTCAE 1 di eventi avversi causati dal trattamento preoperatorio;
13. Altra terapia adiuvante (eccetto terapia antivirale) è stata eseguita dopo l'operazione.
14. I farmaci immunosoppressori sistemici sono stati utilizzati entro 2 settimane prima del ricovero o si prevede che saranno richiesti durante il periodo di studio, tranne nei seguenti casi: a) intranasale, per inalazione, topico o topico (ad es. corticosteroidi intra-articolari); b) Prednisone ≤ 10 mg/giorno o altro corticosteroide sistemico equivalente; c) Uso profilattico di corticosteroidi per l'ipersensibilità;
15. Assumere farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc e/o indurre tachicardia ventricolare torsionale avanzata (Tdp) o influenzare il metabolismo del farmaco;
16. Pazienti con storia nota o sospetta di allergie a Donafenib o farmaci simili, ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione o agli eccipienti utilizzati per studiare i farmaci;
17. La presenza di encefalopatia epatica incontrollabile, sindrome epatorenale, ascite, versamento pleurico o versamento pericardico;
18. Sanguinamento attivo o funzione della coagulazione anomala, tendenza al sanguinamento o in corso di terapia trombolitica, anticoagulante o antipiastrinica;
19. C'era una storia di sanguinamento gastrointestinale o una tendenza definita al sanguinamento gastrointestinale nelle ultime 4 settimane (ad es. lesioni ulcerose attive locali, sangue occulto nelle feci≥ ++ , ad es. feci continue sangue occulto +, deve essere eseguita una gastroscopia) o altre condizioni (ad es. grave fondo gastrico/varici esofagee) che i ricercatori hanno determinato potrebbero causare sanguinamento gastrointestinale;
20. Perforazione gastrointestinale, fistola addominale o ascesso addominale si sono verificati entro 6 mesi.
21. Trombosi o eventi tromboembolici, come ictus e/o attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ecc., si sono verificati entro 6 mesi.
22. Con significato clinico significativo, inclusi ma non limitati a precedenti 6 mesi di infarto miocardico acuto, angina grave/instabile o innesto di bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia (grado New York Heart Association NYHA > grado 2), scarso controllo o aritmia che richiede pacemaker terapia, ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg);
23. Infezioni attive, tra cui: a) HIV (anticorpo HIV 1/2) positivo; b) Epatite B attiva (HBsAg positivo e funzionalità epatica anomala); c) Epatite C attiva (Anticorpo HCV positivo o HCV RNA≥10^3 copie/ ml e funzionalità epatica anomala); d)tubercolosi attiva; e) Altre infezioni attive non controllate (CTCAE V5.0> livello 2);
24. Altre significative anomalie cliniche e di laboratorio, secondo i ricercatori, influenzano la valutazione della sicurezza, come: diabete non controllato, malattia renale cronica, neuropatia periferica (CTCAE V5.0) di grado II o superiore, disfunzione tiroidea, ecc.
25. Non si è ripreso dall'intervento chirurgico, come la presenza di incisioni non cicatrizzate o gravi complicanze postoperatorie;
26. Ricevuto qualsiasi vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dal ricovero o durante il periodo di studio;
27. Donne in gravidanza o in allattamento, così come donne o uomini con fertilità che non vogliono o non sono in grado di prendere una contraccezione efficace;
28. Una storia di abuso di alcol, psicotropi o altre sostanze entro 6 mesi;
29. - Arruolato in altri studi clinici entro 4 settimane prima del ricovero.
30. Mancato rispetto del protocollo dello studio per il trattamento o follow-up programmato;
31. Eventuali altri fattori valutati dagli investigatori che i pazienti non possono essere arruolati.