Studie o bezpečnosti a účinnosti donafinibu v kombinaci s protilátkou anti-PD-1 jako adjuvantní terapie pro pacienty s HCC (CISLD-8)

Kritéria pro zařazení:

1) Dobrovolné přijetí a podpis písemného informovaného souhlasu;

2) 18~75 let (včetně 75 let), muž a žena;

3) Hepatocelulární karcinom podstoupil radikální resekci 4~8 týdnů před zařazením.

4) Patologicky diagnostikovaný jako hepatocelulární karcinom s kterýmkoli z následujících stavů: a)Mikrovaskulární invaze (MVI); b)Ve vzorcích byly nalezeny satelitní noduly; c)Mnohočetné nádorové uzliny (>3 uzliny); d)Nádorová trombóza portální žíly (PVTT): Nádorová trombóza invaduje levou nebo pravou větev portální žíly, s invazí do jaterní žíly nebo bez ní;

5)≥4 týdny po radikální resekci zobrazovací vyšetření nepotvrdilo žádnou recidivu a metastázu.

6)Funkce jater Child-Pugh stupeň A (5~6);

7) Fyzický stav byl hodnocen 0~1 podle kritérií ECOG.

8) Očekávaná životnost > 3 měsíce;

9)HBV DNA<10^4 kopií/ml (2000 IU/ml); pokud HBV DNA ≥10^4 kopií/ml, měla by být podána antivirová terapie, dokud HBV DNA neklesne pod 10^4 kopií/ml, pacient může být zařazen do studie. A během studie by se mělo pokračovat v užívání antivirotik a měla by být sledována funkce jater a zatížení virem hepatitidy B;

10) Výsledky sérového těhotenského testu musí být negativní u žen s plodností (tj. nemenopauzální nebo chirurgická sterilizace) během 7 dnů před studií podávání léku;

11)Hlavní orgány fungují normálně: Rutinní vyšetření krve (bez transfuze, bez použití G-CSF do 14 dnů před screeningem): a)Hemoglobin ≥90 g/l; b)Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×10^9/l; c) počet krevních destiček ≥75×10^9/l; Biochemické vyšetření krve (albumin nepoužit do 14 dnů před screeningem): d)Albumin ≥28 g/l; e)Celkový bilirubin ≤1,5× ULN; f)aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT)≤3× ULN; g) sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN; Koagulační funkce: h)Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT )≤1,5×ULN;. i) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)≤1,5×ULN.

Kritéria vyloučení:

1. Histopatologická diagnostika hepatocelulárního karcinomu - intrahepatický cholangiokarcinom (HCC-ICC) smíšený typ;
2. Pozitivní resekční okraj nebo ruptura tumoru;
3. Operace recidivující rakoviny jater;
4. Ostatní malignity do 5 let, pokud pacient nepodstoupil možné vyléčení a do 5 let není prokázáno onemocnění, ale tento časový požadavek (tj. do 5 let) se nevztahuje na pacienty s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, karcinomem děložního hrdla in situ nebo jiným karcinomem in situ, kteří úspěšně podstoupili excizi;
5. Předchozí nebo současné vrozené nebo získané onemocnění imunodeficience;
6. Aktivní nebo dříve zdokumentovaná autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění (včetně mimo jiné: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematodes, vaskulitidy, uveitidy, zánětu hypofýzy, hypertyreózy nebo hypotyreózy, astma vyžadující léčbu bronchiektáziemi atd.), astma s vitiligem nebo astma, které bylo v dětství zcela zmírněno bez zahrnutí jakékoli intervence u dospělých;
7. Těžké duševní onemocnění v anamnéze;

8. Trpíte nemocemi (např. těžké zvracení, chronický průjem, střevní obstrukce, poruchy vstřebávání atd.), které ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus nebo clearance studovaného léčiva;

   Minulé nebo kombinované léky/léčba:

9. podstoupil větší chirurgický zákrok (definovaný zkoušejícími) během 4 týdnů před přijetím nebo se očekávalo, že bude vyžadovat větší chirurgický zákrok během studijní terapie;
10. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo parenchymálních orgánů;
11. Předoperační léčba sorafenibem, valvatinibem, regofenibem nebo imunomodulátorem, jako je anti PD-1, PD-L1, anti CTLA-4;
12. Pacienti, kteří před operací podstoupili jinou systémovou protinádorovou léčbu, včetně tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi, měli mezi dokončením léčby a použitím přípravku méně než 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší). léky před studií, nebo kteří se nezotabili na úroveň ≤CTCAE 1 nežádoucích účinků způsobených předoperační léčbou;
13. Po operaci byla provedena další adjuvantní terapie (kromě antivirové terapie).
14. Systémová imunosupresiva byla použita do 2 týdnů před přijetím nebo se očekává, že budou vyžadována během studijního období, s výjimkou následujících případů: a) intranazální, inhalační, topické nebo topické (např. intraartikulární) kortikosteroidy; b) Prednison ≤ 10 mg/den nebo jiný ekvivalentní systémový kortikosteroid; c)Profylaktické použití kortikosteroidů při přecitlivělosti;
15. Užívejte léky, které mohou prodloužit QTc a/nebo vyvolat pokročilou torzní ventrikulární tachykardii (Tdp) nebo ovlivnit metabolismus léků;
16. Pacienti se známou nebo suspektní anamnézou alergií na donafenib nebo podobná léčiva, přecitlivělostí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny nebo na pomocné látky používané ke studiu léčiv;
17. Přítomnost nekontrolovatelné jaterní encefalopatie, hepatorenálního syndromu, ascitu, pleurálního výpotku nebo perikardiálního výpotku;
18. Aktivní krvácení nebo abnormální koagulační funkce, tendence ke krvácení nebo podstoupení trombolytické, antikoagulační nebo protidestičkové terapie;
19. V posledních 4 týdnech se v anamnéze vyskytlo gastrointestinální krvácení nebo definitivní tendence ke gastrointestinálnímu krvácení (např. lokální aktivní vředové léze, skrytá krev ve stolici≥ ++, např. kontinuální skrytá krev ve stolici +, je třeba provést gastroskopii) nebo jiné stavy (např. těžký žaludeční fundus/jícnové varixy), o kterých vědci zjistili, že mohou způsobit gastrointestinální krvácení;
20. Gastrointestinální perforace, břišní píštěl nebo abdominální absces se objevily během 6 měsíců.
21. Trombóza nebo tromboembolické příhody, jako je mrtvice a/nebo tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, plicní embolie atd., se objevily během 6 měsíců.
22. S významným klinickým významem, včetně mimo jiné předchozích 6 měsíců akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu, městnavého srdečního selhání (New York Heart Association NYHA stupeň > stupeň 2), špatná kontrola nebo arytmie vyžadující kardiostimulátor terapie, nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg);
23. Aktivní infekce, včetně: a)HIV (HIV 1/2 protilátka) pozitivní; b)Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a abnormální funkce jater); c)Aktivní hepatitida C (pozitivní HCV protilátka nebo HCV RNA≥10^3 kopií/ml a abnormální funkce jater); d)aktivní tuberkulóza; e)Jiné nekontrolované aktivní infekce (CTCAE V5.0> úroveň 2);
24. Další významné klinické a laboratorní abnormality, o kterých se vědci domnívají, že ovlivňují hodnocení bezpečnosti, jako jsou: nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin, periferní neuropatie (CTCAE V5.0) stupně II nebo vyšší, dysfunkce štítné žlázy atd.
25. Nezotavil se po operaci, jako je přítomnost nezhojených řezů nebo závažných pooperačních komplikací;
26. Obdrželi jakoukoli živou oslabenou vakcínu do 4 týdnů od přijetí nebo během období studie;
27. Těhotné nebo kojící ženy, stejně jako ženy nebo muži s plodností, kteří nechtějí nebo nemohou užívat účinnou antikoncepci;
28. anamnéza zneužívání alkoholu, psychotropních nebo jiných látek během 6 měsíců;
29. Zařazen do dalších klinických studií do 4 týdnů před přijetím.
30. Nedodržení protokolu studie pro léčbu nebo plánované sledování;
31. Jakékoli další faktory, které vyšetřovatelé vyhodnotili, že pacienty nelze zařadit.