Estudio sobre la seguridad y eficacia de donafinib combinado con anticuerpo anti-PD-1 como terapia adyuvante para pacientes con CHC (CISLD-8)

Criterios de inclusión:

1) Admisión voluntaria y firma de consentimiento informado por escrito;

2)18~75 años de edad (incluyendo 75 años), hombres y mujeres;

3) El carcinoma hepatocelular se sometió a una resección radical de 4 a 8 semanas antes de la inscripción.

4) Diagnóstico patológico como carcinoma hepatocelular con cualquiera de las siguientes condiciones: a) Invasión microvascular (MVI); b) Se encontraron nódulos satélite en las muestras; c) Nódulos tumorales múltiples (>3 nódulos); d) Trombosis tumoral de la vena porta (PVTT): La trombosis tumoral invade las ramas izquierda o derecha de la vena porta, con o sin invasión de la vena hepática;

5) ≥ 4 semanas después de la resección radical, el examen de imagen confirmó que no hubo recurrencia ni metástasis.

6) Función hepática Child-Pugh grado A (5~6);

7) La condición física se calificó de 0 a 1 según los criterios de ECOG.

8) Vida útil esperada > 3 meses;

9) ADN del VHB <10^4 copias/ml (2000 UI/ml); si el ADN del VHB es ≥10^4 copias/ml, se debe administrar terapia antiviral hasta que el ADN del VHB caiga por debajo de 10^4 copias/ml. El paciente puede inscribirse en el estudio. Y durante el estudio, se debe continuar con los medicamentos antivirales y se debe controlar la función hepática y la carga del virus de la hepatitis B;

10) Los resultados de la prueba de embarazo en suero deben ser negativos para mujeres con fertilidad (es decir, esterilización no menopáusica o quirúrgica) dentro de los 7 días previos al estudio de administración del fármaco;

11) Los órganos principales funcionan normalmente: Examen de sangre de rutina (sin transfusión, sin uso de G-CSF dentro de los 14 días anteriores a la selección): a) Hemoglobina ≥90 g/L; b)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×10^9/L; c) Recuento de plaquetas ≥75×10^9/L; Examen bioquímico de sangre (albúmina no utilizada dentro de los 14 días anteriores a la selección): d)Albúmina ≥28 g/L; e) Bilirrubina total ≤1,5× ULN; f) aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN; g) creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; Función de coagulación: h) La relación estandarizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1.5×ULN;. i) Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico histopatológico de carcinoma hepatocelular - colangiocarcinoma intrahepático (CHC-ICC) tipo mixto;
2. Margen de resección positivo o ruptura del tumor;
3. Operación de cáncer de hígado recurrente;
4. Otras neoplasias malignas dentro de los 5 años, a menos que el paciente haya recibido una posible cura y no haya evidencia de la enfermedad dentro de los 5 años, pero este requisito de tiempo (es decir, dentro de los 5 años) no es aplicable a pacientes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino u otro carcinoma in situ que se hayan sometido con éxito a una escisión;
5. Enfermedad de inmunodeficiencia congénita o adquirida previa o presente;
6. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previamente documentadas (incluyendo pero no limitadas a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, uveítis, inflamación pituitaria, hipertiroidismo o hipotiroidismo, asma que requiere tratamiento con bronquiectasias, etc.), asma con vitíligo o que se ha aliviado completamente en la infancia sin inclusión de ninguna intervención en adultos;
7. Antecedentes de enfermedad mental grave;

8. Sufre de enfermedades (por ej. vómitos severos, diarrea crónica, obstrucción intestinal, trastornos de absorción, etc.) que afecten la absorción, distribución, metabolismo o aclaramiento del fármaco en estudio;

   Medicamentos/tratamiento pasados ​​o combinados:

9. Se sometió a una cirugía mayor (definida por los investigadores) dentro de las 4 semanas antes de la admisión, o se esperaba que necesitara una cirugía mayor durante la terapia del estudio;
10. Trasplante previo de células madre alogénicas u órganos parenquimatosos;
11. Tratamiento preoperatorio con sorafenib, valvatinib, regofenib o inmunomoduladores como anti PD-1, PD-L1, anti CTLA-4;
12. Los pacientes que han recibido otros tratamientos antitumorales sistémicos antes de la cirugía, incluida la medicina tradicional china con indicaciones antitumorales, han tenido menos de 2 semanas o 5 de medio tiempo (lo que sea más largo) entre la finalización del tratamiento y el uso del medicamentos antes del estudio, o que no se hayan recuperado al nivel ≤CTCAE 1 de los eventos adversos causados ​​por el tratamiento preoperatorio;
13. Se realizó otra terapia adyuvante (excepto la terapia antiviral) después de la operación.
14. Se han utilizado fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas al ingreso o se espera que se requieran durante el período de estudio, excepto en los siguientes casos: a) Intranasal, inhalación, tópico o tópico (p. corticosteroides intraarticulares; b)Prednisona ≤ 10 mg/día u otro corticoide sistémico equivalente; c) Uso profiláctico de corticosteroides para la hipersensibilidad;
15. Toma medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc y/o inducir taquicardia ventricular torsional avanzada (Tdp) o afectar el metabolismo de los medicamentos;
16. Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de alergias a Donafenib o fármacos similares, hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión, o a excipientes utilizados para estudiar fármacos;
17. La presencia de encefalopatía hepática no controlable, síndrome hepatorrenal, ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico;
18. Sangrado activo o función anormal de la coagulación, tendencia al sangrado o en tratamiento trombolítico, anticoagulante o antiplaquetario;
19. Había antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una tendencia definida de hemorragia gastrointestinal en las últimas 4 semanas (p. lesiones ulcerosas activas locales, sangre oculta en heces≥++, p. sangre oculta continua en heces +, se debe realizar una gastroscopia), u otras condiciones (p. fondo gástrico severo/várices esofágicas) que los investigadores determinaron que podrían causar sangrado gastrointestinal;
20. Perforación gastrointestinal, fístula abdominal o absceso abdominal ocurrió dentro de los 6 meses.
21. Trombosis o eventos tromboembólicos, como accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc., ocurridos dentro de los 6 meses.
22. Con importancia clínica significativa, incluidos, entre otros, los 6 meses anteriores de infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable o injerto de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva (grado > grado 2 de la New York Heart Association NYHA), control deficiente o arritmia que requiere marcapasos terapia, Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);
23. Infecciones activas, que incluyen: a) VIH (anticuerpo VIH 1/2) positivo; b) Hepatitis B activa (HBsAg positivo y función hepática anormal); c) Hepatitis C activa (anticuerpos VHC positivos o ARN VHC ≥10^3 copias/ml y función hepática anormal); d) Tuberculosis activa; e) Otras infecciones activas no controladas (CTCAE V5.0 > nivel 2);
24. Los investigadores creen que otras anomalías clínicas y de laboratorio significativas afectan la evaluación de la seguridad, como: diabetes no controlada, enfermedad renal crónica, neuropatía periférica (CTCAE V5.0) de grado II o superior, disfunción tiroidea, etc.
25. no se ha recuperado de la cirugía, como la presencia de incisiones sin cicatrizar o complicaciones posoperatorias graves;
26. Recibió cualquier vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la admisión o durante el período de estudio;
27. Mujeres embarazadas o lactantes, así como mujeres u hombres en edad fértil que no deseen o no puedan tomar métodos anticonceptivos efectivos;
28. Antecedentes de abuso de alcohol, psicotrópicos u otras sustancias en los últimos 6 meses;
29. Inscrito en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas antes de la admisión.
30. Incumplimiento del protocolo del estudio para el tratamiento o seguimiento programado;
31. Cualquier otro factor evaluado por los investigadores que indique que los pacientes no pueden inscribirse.