Estudo sobre a segurança e eficácia de Donafinib combinado com anticorpo anti-PD-1 como terapia adjuvante para pacientes com CHC (CISLD-8)

Critério de inclusão:

1) Admissão voluntária e assinatura de consentimento informado por escrito;

2) 18~75 anos de idade (incluindo 75 anos), masculino e feminino;

3) O carcinoma hepatocelular foi submetido a ressecção radical 4 a 8 semanas antes do recrutamento.

4)Patologicamente diagnosticado como carcinoma hepatocelular com qualquer uma das seguintes condições: a)Invasão microvascular (MVI); b) Nódulos satélites foram encontrados em espécimes; c) Múltiplos nódulos tumorais (>3 nódulos); d)Trombose tumoral da veia porta (PVTT): A trombose tumoral invade os ramos esquerdo ou direito da veia porta, com ou sem invasão da veia hepática;

5)≥4 semanas após a ressecção radical, o exame de imagem confirmou ausência de recidiva e metástase.

6) Função hepática Child-Pugh grau A (5~6);

7) A condição física foi pontuada 0~1 de acordo com os critérios ECOG.

8) Vida útil esperada >3 meses;

9)HBV DNA<10^4 cópias/ml (2000 UI/ml); se HBV DNA ≥10^4 cópias/ml, terapia antiviral deve ser administrada, até que o HBV DNA caia abaixo de 10^4Copy/ml. O paciente pode ser incluído no estudo. E durante o estudo, as drogas antivirais devem ser continuadas, e a função hepática e a carga do vírus da hepatite B devem ser monitoradas;

10) Os resultados do teste de gravidez sérico devem ser negativos para mulheres com fertilidade (ou seja, esterilização não menopáusica ou cirúrgica) dentro de 7 dias antes do estudo da administração do medicamento;

11) Os principais órgãos funcionam normalmente: Exame de sangue de rotina (sem transfusão, sem uso de G-CSF dentro de 14 dias antes da triagem): a) Hemoglobina ≥90 g/L; b)Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×10^9/L; c)Contagem de plaquetas ≥75×10^9/L; Exame bioquímico de sangue (albumina não utilizada até 14 dias antes da triagem): d) Albumina ≥28 g/L; e)Bilirrubina total ≤1,5× LSN; f)Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT )≤3× LSN; g) Creatinina sérica ≤1,5×ULN; Função de coagulação: h) A relação padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT )≤1,5 × LSN;. i) Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT )≤1,5 × LSN.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico histopatológico de carcinoma hepatocelular - colangiocarcinoma intra-hepático (HCC-ICC) tipo misto;
2. Margem de ressecção positiva ou ruptura tumoral;
3. Operação de câncer hepático recorrente;
4. Outras malignidades dentro de 5 anos, a menos que o paciente tenha recebido uma possível cura e não haja evidência da doença dentro de 5 anos, mas esse requisito de tempo (ou seja, dentro de 5 anos) não é aplicável a pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma cervical in situ ou outro carcinoma in situ que foram submetidos à excisão com sucesso;
5. Doença de imunodeficiência congênita ou adquirida prévia ou atual;
6. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo, entre outras: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, uveíte, inflamação da hipófise, hipertireoidismo ou hipotireoidismo, asma que requer tratamento com bronquiectasia, etc.), asma com vitiligo ou que foi completamente aliviada na infância sem inclusão de qualquer intervenção em adultos;
7. História de doença mental grave;

8. Sofrer de doenças (por ex. vómitos graves, diarreia crónica, obstrução intestinal, distúrbios de absorção, etc.) que afectem a absorção, distribuição, metabolismo ou depuração do fármaco em estudo;

   Medicação/tratamento passado ou combinado:

9. Teve cirurgia de grande porte (definida pelos investigadores) dentro de 4 semanas antes da admissão, ou espera-se que necessite de cirurgia de grande porte durante a terapia do estudo;
10. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos parenquimatosos;
11. Tratamento pré-operatório com sorafenib, valvatinib, regofenib ou imunomodulador como anti PD-1、 PD-L1、 anti CTLA-4;
12. Pacientes que receberam outros tratamentos antitumorais sistêmicos antes da cirurgia, incluindo medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais, tiveram menos de 2 semanas ou 5 meias horas (o que for mais longo) entre a conclusão do tratamento e o uso do medicamentos antes do estudo, ou que não tenham recuperado para nível ≤CTCAE 1 de eventos adversos causados ​​pelo tratamento pré-operatório;
13. Outra terapia adjuvante (exceto terapia antiviral) foi realizada após a operação.
14. Fármacos imunossupressores sistêmicos foram usados ​​dentro de 2 semanas antes da admissão ou são esperados que sejam necessários durante o período do estudo, exceto nos seguintes casos: a) Intranasal, inalação, tópico ou tópico (p. intra-articular) corticosteróides; b) Prednisona ≤ 10 mg/dia ou outro corticosteroide sistêmico equivalente; c) Uso profilático de corticosteroides para hipersensibilidade;
15. Tome medicamentos que possam prolongar o intervalo QTc e/ou induzir taquicardia ventricular torcional avançada (Tdp) ou afetar o metabolismo do medicamento;
16. Pacientes com histórico conhecido ou suspeito de alergia a Donafenibe ou medicamentos similares, hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão, ou a excipientes usados ​​para medicamentos em estudo;
17. A presença de encefalopatia hepática incontrolável, síndrome hepatorrenal, ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico;
18. Sangramento ativo ou função de coagulação anormal, tendência a sangramento ou em terapia trombolítica, anticoagulante ou antiplaquetária;
19. Houve uma história de sangramento gastrointestinal ou uma tendência definida de sangramento gastrointestinal nas últimas 4 semanas (por exemplo, lesões de úlcera ativas locais, sangue oculto nas fezes≥ ++ , por ex. sangue oculto contínuo nas fezes +, gastroscopia deve ser realizada) ou outras condições (ex. fundo gástrico/varizes esofágicas graves) que os pesquisadores determinaram que podem causar sangramento gastrointestinal;
20. Perfuração gastrointestinal, fístula abdominal ou abscesso abdominal ocorreram em 6 meses.
21. Trombose ou eventos tromboembólicos, como acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc., ocorreram em 6 meses.
22. Com significado clínico significativo, incluindo, mas não limitado a, 6 meses anteriores de infarto agudo do miocárdio, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association NYHA Grau > Grau 2), controle deficiente ou arritmia que requer marca-passo terapia, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg);
23. Infecções ativas, incluindo: a)HIV (HIV 1/2 anticorpo) positivo; b) Hepatite B ativa (HBsAg positivo e função hepática anormal); c) Hepatite C ativa (anticorpo positivo para HCV ou HCV RNA≥10^3 cópias/ml e função hepática anormal); d) Tuberculose ativa; e) Outras infecções ativas não controladas (CTCAE V5.0> nível 2);
24. Outras anormalidades clínicas e laboratoriais significativas, os pesquisadores acreditam que afetam a avaliação de segurança, como: diabetes não controlada, doença renal crônica, neuropatia periférica (CTCAE V5.0) de grau II ou superior, disfunção tireoidiana, etc.
25. Não se recuperou da cirurgia, como presença de incisões não cicatrizadas ou complicações pós-operatórias graves;
26. Recebeu qualquer vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após a admissão ou durante o período do estudo;
27. Mulheres grávidas ou lactantes, bem como mulheres ou homens com fertilidade que não desejam ou não podem tomar métodos contraceptivos eficazes;
28. História de abuso de álcool, psicotrópicos ou outras substâncias nos últimos 6 meses;
29. Inscrito em outros ensaios clínicos dentro de 4 semanas antes da admissão.
30. Falha em seguir o protocolo do estudo para tratamento ou acompanhamento agendado;
31. Quaisquer outros fatores avaliados pelos investigadores de que os pacientes não podem ser inscritos.