Studie om säkerheten och effekten av Donafinib kombinerat med anti-PD-1 antikropp som adjuvant terapi för HCC-patienter (CISLD-8)

Inklusionskriterier:

1) Frivilligt medgivande och underskrift av skriftligt informerat samtycke;

2)18~75 år (inklusive 75 år), man och kvinna;

3) Hepatocellulärt karcinom genomgick radikal resektion 4~8 veckor innan inskrivningen.

4) Patologiskt diagnostiserad som hepatocellulärt karcinom med något av följande tillstånd: a) Mikrovaskulär invasion (MVI); b)Satellitknölar hittades i prover; c) Flera tumörknölar (>3 knölar); d) Portalventumörtrombos (PVTT): Tumörtrombosen invaderar de vänstra eller högra grenarna av portvenen, med eller utan levervensinvasion;

5)≥4 veckor efter radikal resektion bekräftade bildundersökningen inget återfall och metastaser.

6) Leverfunktion Child-Pugh grad A (5~6);

7) Fysiskt tillstånd fick 0~1 enligt ECOG-kriterierna.

8) Förväntad livslängd >3 månader;

9)HBV DNA <10^4 kopia/ml (2000 IU/ml); om HBV-DNA ≥10^4 kopia/ml ska antiviral terapi ges, tills HBV-DNA sjunker under 10^4kopia/ml kan patienten inkluderas i studien. Och under studien bör antivirala läkemedel fortsätta, och leverfunktion och hepatit B-virusbelastning bör övervakas;

10) Resultaten av serumgraviditetstestet måste vara negativa för kvinnor med fertilitet (dvs. icke-menopausal eller kirurgisk sterilisering) inom 7 dagar före studien av läkemedelsadministrering;

11) Huvudorganen fungerar normalt: Rutinundersökning av blod (ingen transfusion, ingen användning av G-CSF inom 14 dagar före screening): a)Hemoglobin ≥90 g/L; b)Absolut neutrofilantal (ANC)≥1,5×10^9/L; c) Trombocytantal ≥75×10^9/L; Biokemisk undersökning av blod (albumin används inte inom 14 dagar före screening): d)Albumin ≥28 g/L; e)Totalt bilirubin ≤1,5× ULN; f) Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT )≤3× ULN; g)Serumkreatinin ≤1,5×ULN; Koagulationsfunktion: h)Det internationella standardiserade förhållandet (INR) eller protrombintiden (PT )≤1,5×ULN;. i) Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT )≤1,5×ULN.

Exklusions kriterier:

1. Histopatologisk diagnos av hepatocellulärt karcinom - intrahepatisk kolangiokarcinom (HCC-ICC) blandad typ;
2. Positiv resektionsmarginal eller tumörruptur;
3. Operation av återkommande levercancer;
4. Andra maligniteter inom 5 år om inte patienten har fått ett möjligt botemedel och det inte finns några tecken på sjukdomen inom 5 år, men detta tidskrav (dvs. inom 5 år) är inte tillämpligt på patienter med hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, livmoderhalscancer in situ eller annat karcinom in situ som framgångsrikt har genomgått excision;
5. Tidigare eller nuvarande medfödd eller förvärvad immunbristsjukdom;
6. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell lunginflammation, inflammatorisk tarmsjukdom, systemisk lupus erythematosus, vaskulit, uveit, hypofysinflammation, hypertyreos eller hypotyreos, astma som kräver behandling med bronkiectasis etc.). astma med vitiligo eller som har lindrats helt i barndomen utan inkludering av någon intervention hos vuxna;
7. Historik av allvarlig psykisk sjukdom;

8. Lider av sjukdomar (t. svåra kräkningar, kronisk diarré, tarmobstruktion, absorptionsstörningar, etc.) som påverkar absorptionen, distributionen, metabolismen eller clearance av studieläkemedlet;

   Tidigare eller kombinerad medicinering/behandling:

9. Hade en större operation (definierad av utredarna) inom 4 veckor före intagningen, eller förväntades kräva en större operation under studieterapin;
10. Tidigare transplantation av allogena stamceller eller parenkymala organ;
11. Preoperativ behandling med sorafenib, valvatinib, regofenib eller immunmodulator såsom anti PD-1, PD-L1, anti CTLA-4;
12. Patienter som har fått andra systemiska antitumörbehandlingar före operationen, inklusive traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer, har haft mindre än 2 veckor eller 5 halvtid (beroende på vilket som är längst) mellan avslutad behandling och användning av läkemedel före studien, eller som inte har återhämtat sig till ≤CTCAE 1-nivå av biverkningar orsakade av preoperativ behandling;
13. Annan adjuvant terapi (förutom antiviral terapi) utfördes efter operationen.
14. Systemiska immunsuppressiva läkemedel har använts inom 2 veckor före intagningen eller förväntas behövas under studieperioden, förutom i följande fall: a) Intranasal, inhalation, topikal eller topikal (t.ex. intraartikulära) kortikosteroider; b) Prednison ≤ 10 mg/dag eller annan likvärdig systemisk kortikosteroid; c)Profylaktisk användning av kortikosteroider för överkänslighet;
15. Ta läkemedel som kan förlänga QTc och/eller inducera avancerad torsionsventrikulär takykardi (Tdp) eller påverka läkemedelsmetabolismen;
16. Patienter med känd eller misstänkt historia av allergier mot Donafenib eller liknande läkemedel, överkänslighet mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner, eller mot hjälpämnen som används för att studera läkemedel;
17. Förekomst av okontrollerbar hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, ascites, pleural effusion eller perikardiell effusion;
18. Aktiv blödning eller onormal koagulationsfunktion, blödningstendens eller genomgår trombolytisk, antikoagulerande eller trombocythämmande behandling;
19. Det har förekommit en historia av gastrointestinal blödning eller en tydlig tendens till gastrointestinal blödning under de senaste 4 veckorna (t. lokala aktiva sårskador, avföringsockult blod≥ ++ , t.ex. kontinuerlig avföring ockult blod +, gastroskopi bör utföras), eller andra tillstånd (t.ex. svåra magfundus/esofagusvaricer) som forskarna fastställde kunde orsaka gastrointestinal blödning;
20. Gastrointestinal perforation, bukfistel eller abdominal abscess inträffade inom 6 månader.
21. Trombos eller tromboemboliska händelser, såsom stroke och/eller övergående ischemisk attack, djup ventrombos, lungemboli, etc. inträffade inom 6 månader.
22. Med signifikant klinisk betydelse, inklusive men inte begränsat till tidigare 6 månader av akut hjärtinfarkt, svår/instabil angina eller kranskärlsbypasstransplantation, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association NYHA grad > grad 2), dålig kontroll eller arytmi som kräver pacemaker terapi, okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg);
23. Aktiva infektioner, inklusive: a)HIV (HIV 1/2 antikropp) positiva; b) Aktiv hepatit B (HBsAg positiv och onormal leverfunktion); c) Aktiv hepatit C (HCV-antikroppspositiv eller HCV RNA≥10^3 kopia/ml och onormal leverfunktion); d) Aktiv tuberkulos; e) Andra okontrollerade aktiva infektioner (CTCAE V5.0> nivå 2);
24. Andra signifikanta kliniska och laboratorieavvikelser, tror forskarna påverkar säkerhetsutvärderingen, såsom: okontrollerad diabetes, kronisk njursjukdom, perifer neuropati (CTCAE V5.0) av grad II eller högre, sköldkörteldysfunktion, etc.
25. Har inte återhämtat sig från operation, såsom förekomsten av oläkta snitt eller allvarliga postoperativa komplikationer;
26. Fick något levande försvagat vaccin inom 4 veckor efter intagning eller under studieperioden;
27. Gravida eller ammande kvinnor, såväl som kvinnor eller män med fertilitet som är ovilliga eller oförmögna att ta effektiv preventivmedel;
28. En historia av alkohol, psykotropa eller andra drogmissbruk inom 6 månader;
29. Inskriven i andra kliniska prövningar inom 4 veckor före intagning.
30. Underlåtenhet att följa studieprotokollet för behandling eller planerad uppföljning;
31. Alla andra faktorer som utvärderats av utredarna att patienter inte kan registreras.