Исследование безопасности и эффективности донафиниба в сочетании с антителом к ​​PD-1 в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГЦК (CISLD-8)

Критерии включения:

1) Добровольный прием и подписание письменного информированного согласия;

2) от 18 до 75 лет (включая 75 лет), мужчины и женщины;

3) Гепатоцеллюлярная карцинома подверглась радикальной резекции за 4–8 недель до включения в исследование.

4) Патологически диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома с любым из следующих состояний: а) микроваскулярная инвазия (МВВ); б) в образцах обнаружены сателлитные узелки; в) множественные опухолевые узлы (> 3 узлов); г) тромбоз опухоли воротной вены (PVTT): тромбоз опухоли прорастает в левую или правую ветви воротной вены с инвазией печеночной вены или без нее;

5) ≥4 недель после радикальной резекции визуализирующее исследование подтвердило отсутствие рецидива и метастазирования.

6) функция печени класса А по Чайлд-Пью (5~6);

7) Физическое состояние оценивалось от 0 до 1 по критериям ECOG.

8) Ожидаемый срок службы > 3 месяцев;

9) ДНК ВГВ <10^4 копий/мл (2000 МЕ/мл); если ДНК ВГВ ≥10^4 копий/мл, следует проводить противовирусную терапию до тех пор, пока ДНК ВГВ не упадет ниже 10^4 копий/мл. Пациент может быть включен в исследование. А во время исследования следует продолжать прием противовирусных препаратов, контролировать функцию печени и вирусную нагрузку гепатита В;

10) Результаты сывороточного теста на беременность должны быть отрицательными для женщин с фертильностью (т.е. неменопаузальная или хирургическая стерилизация) в течение 7 дней до исследования введения препарата;

11) Основные органы функционируют нормально: Рутинное исследование крови (без переливания, без применения Г-КСФ в течение 14 дней до скрининга): а) гемоглобин ≥90 г/л; б) абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10^9/л; в) количество тромбоцитов ≥75×10^9/л; Биохимическое исследование крови (альбумин не применялся в течение 14 дней до скрининга): г) альбумин ≥28 г/л; д) общий билирубин ≤1,5×ВГН; f) аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)≤3×ВГН; ж) креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН; Коагуляционная функция: h) Международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)≤1,5×ВГН;. i) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН.

Критерий исключения:

1. Гистопатологический диагноз: гепатоцеллюлярная карцинома - внутрипеченочная холангиокарцинома (ГЦК-ВЦК) смешанного типа;
2. Положительный край резекции или разрыв опухоли;
3. Операция по поводу рецидива рака печени;
4. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет, если пациент не получил возможного излечения и нет признаков болезни в течение 5 лет, но это требование времени (т. в течение 5 лет) не применяется к пациентам с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком шейки матки in situ или другим раком in situ, которым успешно проведено иссечение;
5. Предыдущий или настоящий врожденный или приобретенный иммунодефицит;
6. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку, васкулит, увеит, воспаление гипофиза, гипертиреоз или гипотиреоз, астму, требующую лечения, бронхоэктазы и т. д.), астма с витилиго или полностью купированная в детстве без включения каких-либо вмешательств у взрослых;
7. История тяжелого психического заболевания;

8. Страдают от болезней (например, сильная рвота, хроническая диарея, кишечная непроходимость, нарушения всасывания и др.), влияющие на всасывание, распределение, метаболизм или клиренс исследуемого препарата;

   Прошлое или комбинированное лечение/лечение:

9. Перенес серьезную операцию (определено исследователями) в течение 4 недель до госпитализации или предполагалось, что ей потребуется серьезная операция во время исследуемой терапии;
10. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов;
11. Предоперационное лечение сорафенибом, валватинибом, регофенибом или иммуномодуляторами, такими как анти-PD-1, PD-L1, анти-CTLA-4;
12. У пациентов, которые перед операцией получали другие системные противоопухолевые препараты, включая средства традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями, между завершением лечения и применением препарата прошло менее 2 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что больше). препараты перед исследованием или у которых не восстановились до уровня ≤CTCAE 1 нежелательные явления, вызванные предоперационным лечением;
13. После операции проводилась остальная адъювантная терапия (кроме противовирусной терапии).
14. Системные иммуносупрессивные препараты использовались в течение 2 недель до поступления или ожидается, что они потребуются в течение периода исследования, за исключением следующих случаев: а) интраназально, ингаляционно, местно или местно (например, внутрисуставно) кортикостероиды; б) преднизолон ≤ 10 мг/день или другой эквивалентный системный кортикостероид; в) профилактическое применение кортикостероидов при гиперчувствительности;
15. Принимать препараты, которые могут удлинять интервал QTc и/или индуцировать прогрессирующую торсионную желудочковую тахикардию (Tdp) или влиять на метаболизм препаратов;
16. Пациенты с известной или подозреваемой историей аллергии на донафениб или аналогичные препараты, гиперчувствительностью к химерным или гуманизированным антителам или слитым белкам или к вспомогательным веществам, используемым для изучения лекарств;
17. Наличие неконтролируемой печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома, асцита, плеврального или перикардиального выпота;
18. Активное кровотечение или нарушение функции свертывания крови, склонность к кровотечениям или прохождение тромболитической, антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии;
19. В анамнезе были желудочно-кишечные кровотечения или определенная тенденция к желудочно-кишечным кровотечениям в течение последних 4 недель (например, локальные активные язвенные поражения, скрытая кровь в кале ≥ ++, напр. непрерывный стул со скрытой кровью +, следует провести гастроскопию) или другие состояния (например, тяжелый желудочный фундус/варикоз пищевода), который, как определили исследователи, может вызвать желудочно-кишечное кровотечение;
20. Перфорация желудочно-кишечного тракта, абдоминальный свищ или абсцесс брюшной полости произошли в течение 6 мес.
21. Тромбоз или тромбоэмболические явления, такие как инсульт и/или транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и т. д., возникали в течение 6 мес.
22. Со значительной клинической значимостью, включая, помимо прочего, перенесенный в течение 6 месяцев острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование, застойную сердечную недостаточность (класс NYHA > 2 степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), плохой контроль или аритмию, требующую кардиостимулятора терапия, неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.);
23. Активные инфекции, в том числе: а) ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2) положительный; б) Активный гепатит В (HBsAg положительный и нарушение функции печени); в) активный гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС или РНК ВГС ≥10^3 копий/мл и нарушение функции печени); г) активный туберкулез; д) Другие неконтролируемые активные инфекции (CTCAE V5.0> уровень 2);
24. Исследователи считают, что на оценку безопасности влияют и другие значительные клинические и лабораторные отклонения, такие как: неконтролируемый диабет, хроническая болезнь почек, периферическая невропатия (CTCAE V5.0) степени II или выше, дисфункция щитовидной железы и т. д.
25. Не восстановился после хирургического вмешательства, например, наличие незаживших разрезов или тяжелых послеоперационных осложнений;
26. Получили любую живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель после поступления или в течение периода исследования;
27. Беременные или кормящие женщины, а также женщины или мужчины с фертильностью, которые не желают или не могут принимать эффективные средства контрацепции;
28. Злоупотребление алкоголем, психотропными или другими психоактивными веществами в анамнезе в течение 6 месяцев;
29. Включены в другие клинические испытания в течение 4 недель до поступления.
30. Несоблюдение протокола исследования для лечения или запланированного последующего наблюдения;
31. Любые другие факторы, оцененные исследователями, не позволяют включать пациентов в исследование.