Studie om sikkerhet og effekt av Donafinib kombinert med anti-PD-1 antistoff som adjuvant terapi for HCC-pasienter (CISLD-8)

Inklusjonskriterier:

1) Frivillig innrømmelse og underskrift av skriftlig informert samtykke;

2)18~75 år (inkludert 75 år), mann og kvinne;

3) Hepatocellulært karsinom gjennomgikk radikal reseksjon 4-8 uker før innrullering.

4) Patologisk diagnostisert som hepatocellulært karsinom med en av følgende tilstander: a) Mikrovaskulær invasjon (MVI); b) Satellittknuter ble funnet i prøver; c)Flere tumorknuter(>3 knuter); d) Portalvenetumortrombose (PVTT): Tumortrombosen invaderer venstre eller høyre grener av portvenen, med eller uten hepatisk veneinvasjon;

5)≥4 uker etter radikal reseksjon bekreftet bildediagnostikken ingen tilbakefall og metastasering.

6) Leverfunksjon Child-Pugh grad A (5~6);

7) Fysisk tilstand ble scoret 0~1 i henhold til ECOG-kriteriene.

8) Forventet levetid >3 måneder;

9)HBV DNA <10^4 kopi/ml (2000 IU/ml); hvis HBV-DNA ≥10^4 kopi/ml, bør antiviral terapi gis, inntil HBV-DNA faller under 10^4kopi/ml pasient kan bli registrert i studien. Og under studien bør antivirale medisiner fortsettes, og leverfunksjon og hepatitt B-virusbelastning bør overvåkes;

10) Resultatene av serumgraviditetstesten må være negative for kvinner med fertilitet (dvs. ikke-menopausal eller kirurgisk sterilisering) innen 7 dager før studien av medikamentadministrasjon;

11)Hovedorganene fungerer normalt: Blodrutineundersøkelse (ingen transfusjon, ingen bruk av G-CSF innen 14 dager før screening): a)Hemoglobin ≥90 g/L; b)Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5×10^9/L; c) Blodplateantall ≥75×10^9/L; Biokjemisk undersøkelse av blod (albumin ikke brukt innen 14 dager før screening): d)Albumin ≥28 g/L; e)Total bilirubin ≤1,5× ULN; f) Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT )≤3× ULN; g)Serumkreatinin ≤1,5×ULN; Koagulasjonsfunksjon: h)Det internasjonale standardiserte forholdet (INR) eller protrombintid (PT )≤1,5×ULN;. i) Aktivert partiell tromboplastintid (APTT )≤1,5×ULN.

Ekskluderingskriterier:

1. Histopatologisk diagnose av hepatocellulært karsinom - intrahepatisk kolangiokarsinom (HCC-ICC) blandet type;
2. Positiv reseksjonsmargin eller tumorruptur;
3. Operasjon av tilbakevendende leverkreft;
4. Andre maligniteter innen 5 år med mindre pasienten har mottatt en mulig kur og det ikke er tegn på sykdommen innen 5 år, men dette tidskravet (dvs. innen 5 år) er ikke aktuelt for pasienter med hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, cervical carcinoma in situ eller andre carcinoma in situ som har gjennomgått eksisjon;
5. Tidligere eller nåværende medfødt eller ervervet immunsviktsykdom;
6. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske sykdommer (inkludert men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, inflammatorisk tarmsykdom, systemisk lupus erythematosus, vaskulitt, uveitt, hypofysebetennelse, hypertyreose eller hypotyreose, astma som krever behandling med bronkiektaser, etc.). astma med vitiligo eller som har blitt fullstendig lindret i barndommen uten å inkludere noen intervensjon hos voksne;
7. Historie med alvorlig psykisk sykdom;

8. Lider av sykdommer (f. alvorlig oppkast, kronisk diaré, intestinal obstruksjon, absorpsjonsforstyrrelser, etc.) som påvirker absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller clearance av studiemedikamentet;

   Tidligere eller kombinert medisin/behandling:

9. Hadde større kirurgi (definert av etterforskerne) innen 4 uker før innleggelse, eller forventet å kreve større kirurgi under studieterapi;
10. Tidligere transplantasjon av allogene stamceller eller parenkymale organer;
11. Preoperativ behandling med sorafenib, valvatinib, regofenib eller immunmodulator som anti PD-1, PD-L1, anti CTLA-4;
12. Pasienter som har mottatt andre systemiske antitumorbehandlinger før operasjonen, inkludert tradisjonell kinesisk medisin med antitumorindikasjoner, har hatt mindre enn 2 uker eller 5 pauser (det som er lengst) mellom fullføring av behandlingen og bruk av legemidler før studien, eller som ikke har kommet seg til ≤CTCAE 1 nivå av bivirkninger forårsaket av preoperativ behandling;
13. Annen adjuvant terapi (unntatt antiviral terapi) ble utført etter operasjonen.
14. Systemiske immunsuppressive legemidler har blitt brukt innen 2 uker før innleggelse eller forventes å være nødvendig i løpet av studieperioden, bortsett fra i følgende tilfeller: a) Intranasal, inhalasjon, topisk eller topisk (f.eks. intraartikulære) kortikosteroider; b) Prednison ≤ 10 mg/dag eller andre tilsvarende systemiske kortikosteroider; c)Profylaktisk bruk av kortikosteroider for overfølsomhet;
15. Ta medikamenter som kan forlenge QTc og/eller indusere avansert torsjonell ventrikkeltakykardi (Tdp) eller påvirke legemiddelmetabolismen;
16. Pasienter med kjent eller mistenkt historie med allergi mot Donafenib eller lignende legemidler, overfølsomhet for kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner, eller til hjelpestoffer som brukes til å studere legemidler;
17. Tilstedeværelsen av ukontrollerbar hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, ascites, pleural effusjon eller perikardiell effusjon;
18. Aktiv blødning eller unormal koagulasjonsfunksjon, blødningstendens eller gjennomgår trombolytisk, antikoagulerende eller blodplatehemmende behandling;
19. Det har vært en historie med gastrointestinal blødning eller en klar tendens til gastrointestinal blødning de siste 4 ukene (f. lokale aktive sårlesjoner, avføring okkult blod≥ ++ , f.eks. kontinuerlig avføring okkult blod +, gastroskopi bør utføres), eller andre tilstander (f.eks. alvorlige gastriske fundus/øsofagusvaricer) som forskerne fant ut kan forårsake gastrointestinal blødning;
20. Gastrointestinal perforering, abdominal fistel eller abdominal abscess forekom innen 6 måneder.
21. Trombose eller tromboemboliske hendelser, som slag og/eller forbigående iskemisk anfall, dyp venetrombose, lungeemboli, etc., forekom innen 6 måneder.
22. Med betydelig klinisk betydning, inkludert men ikke begrenset til tidligere 6 måneder med akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina eller koronar bypasstransplantasjon, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association NYHA grad > grad 2), dårlig kontroll eller arytmi som krever pacemaker terapi, ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg);
23. Aktive infeksjoner, inkludert: a)HIV (HIV 1/2 antistoff) positive; b) Aktiv hepatitt B (HBsAg positiv og unormal leverfunksjon); c) Aktiv hepatitt C (HCV-antistoffpositiv eller HCV RNA≥10^3 kopi/ml og unormal leverfunksjon); d) Aktiv tuberkulose; e) Andre ukontrollerte aktive infeksjoner (CTCAE V5.0> nivå 2);
24. Andre betydelige kliniske og laboratorieavvik, mener forskerne påvirker sikkerhetsevaluering, slik som: ukontrollert diabetes, kronisk nyresykdom, perifer nevropati (CTCAE V5.0) av grad II eller høyere, skjoldbruskdysfunksjon, etc.
25. Har ikke kommet seg etter operasjonen, slik som tilstedeværelsen av uhelte snitt eller alvorlige postoperative komplikasjoner;
26. Mottok enhver levende svekket vaksine innen 4 uker etter innleggelse eller i løpet av studieperioden;
27. Gravide eller ammende kvinner, samt kvinner eller menn med fertilitet som er uvillige eller ute av stand til å ta effektiv prevensjon;
28. En historie med alkohol-, psykotropisk eller annet rusmisbruk innen 6 måneder;
29. Registrert i andre kliniske studier innen 4 uker før innleggelse.
30. Unnlatelse av å følge studieprotokollen for behandling eller planlagt oppfølging;
31. Eventuelle andre faktorer evaluert av etterforskere at pasienter ikke kan registreres.