Tutkimus donafinibin turvallisuudesta ja tehosta yhdessä anti-PD-1-vasta-aineen kanssa adjuvanttihoitona HCC-potilaille (CISLD-8)

Sisällyttämiskriteerit:

1) kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen vapaaehtoinen hyväksyminen ja allekirjoittaminen;

2) 18–75-vuotiaat (mukaan lukien 75 vuotta), mies ja nainen;

3) Maksasolukarsinoomalle tehtiin radikaali resektio 4–8 viikkoa ennen rekisteröintiä.

4) Patologisesti diagnosoitu hepatosellulaariseksi karsinoomaksi, jolla on jokin seuraavista tiloista: a) Mikrovaskulaarinen invasio (MVI); b) Näytteistä löydettiin satelliittikyhmyjä; c) Useita kasvainkyhmyjä (> 3 kyhmyä); d) Portaalilaskimotuumoritukos (PVTT): Kasvaintromboosi tunkeutuu porttilaskimon vasempaan tai oikeaan haaraan joko maksalaskimoinvaasiolla tai ilman sitä;

5) ≥4 viikkoa radikaalin resektion jälkeen kuvantamistutkimus ei vahvistanut uusiutumista eikä etäpesäkkeitä.

6) Maksan toiminta Child-Pugh-luokka A (5-6);

7) Fyysinen kunto arvosteltiin 0-1 ECOG-kriteerien mukaan.

8)Odotettu käyttöikä >3 kuukautta;

9) HBV DNA < 10^4 kopiota/ml (2000 IU/ml); jos HBV DNA ≥ 10^4 kopiota/ml, antiviraalista hoitoa tulee antaa, kunnes HBV DNA laskee alle 10^4 kopiota/ml Potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Ja tutkimuksen aikana viruslääkkeiden käyttöä tulee jatkaa, ja maksan toimintaa ja hepatiitti B -viruksen kuormitusta tulee seurata;

10) Seerumin raskaustestin tulosten tulee olla negatiivisia naisilla, joilla on hedelmällisyys (esim. ei-menopausaalinen tai kirurginen sterilointi) 7 päivän sisällä ennen lääkkeen annon tutkimusta;

11) Pääelimet toimivat normaalisti: Rutiinitutkimukset (ei verensiirtoa, ei G-CSF:n käyttöä 14 päivän sisällä ennen seulontaa): a) Hemoglobiini ≥90 g/L; b) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; c) Verihiutaleiden määrä ≥75 × 10^9/l; Veren biokemiallinen tutkimus (albumiinia ei käytetty 14 päivää ennen seulontaa): d) Albumiini ≥28 g/l; e) Kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN; f) aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 × ULN; g) seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN; Koagulaatiotoiminto: h)Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT ) ≤1,5 ​​× ULN;. i) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Poissulkemiskriteerit:

1. Maksasolusyövän histopatologinen diagnoosi - intrahepaattinen kolangiokarsinooma (HCC-ICC) sekatyyppi;
2. Positiivinen resektiomarginaali tai kasvaimen repeämä;
3. Toistuvan maksasyövän leikkaus;
4. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä, ellei potilas ole saanut mahdollista parannuskeinoa eikä taudista ole viitteitä 5 vuoden sisällä, mutta tämä aikavaatimus (esim. 5 vuoden sisällä) ei koske potilaita, joilla on ihotyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai muu karsinooma in situ ja joille on leikattu onnistuneesti;
5. Aiempi tai nykyinen synnynnäinen tai hankittu immuunipuutosairaus;
6. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, tulehduksellinen suolistosairaus, systeeminen lupus erythematosus, vaskuliitti, uveiitti, aivolisäkkeen tulehdus, kilpirauhasen liikatoiminta tai hypotyreoosi, astma, joka vaatii hoitoa keuhkoputkentulehdusten kanssa jne.), astma, johon liittyy vitiligo tai joka on parantunut täysin lapsuudessa ilman, että aikuisille on annettu mitään hoitoa;
7. Aiempi vakava mielisairaus;

8. Kärsii sairauksista (esim. vaikea oksentelu, krooninen ripuli, suolitukos, imeytymishäiriöt jne.), jotka vaikuttavat tutkimuslääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai puhdistumaan;

   Aikaisempi tai yhdistetty lääkitys/hoito:

9. jolle on tehty suuri leikkaus (tutkijien määrittelemä) 4 viikon sisällä ennen maahanpääsyä tai sen odotetaan vaativan suurta leikkausta tutkimushoidon aikana;
10. Aiempi allogeenisten kantasolujen tai parenkymaalisten elinten siirto;
11. Preoperatiivinen hoito sorafenibillä, valvatinibillä, regofenibillä tai immunomodulaattorilla, kuten anti-PD-1, PD-L1, anti-CTLA-4;
12. Potilailla, jotka ovat saaneet ennen leikkausta muita systeemisiä kasvaimia estäviä hoitoja, mukaan lukien perinteinen kiinalainen lääketiede, joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita, on ollut alle 2 viikkoa tai 5 puoliaikaa (kumpi on pidempi) hoidon päättymisen ja lääkkeen käytön välillä. lääkkeet ennen tutkimusta tai jotka eivät ole toipuneet ≤CTCAE 1 -tasolle preoperatiivisen hoidon aiheuttamista haittavaikutuksista;
13. Muu adjuvanttihoito (paitsi viruslääkitys) suoritettiin leikkauksen jälkeen.
14. Systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä on käytetty 2 viikon sisällä ennen vastaanottoa tai niiden odotetaan olevan tarpeen tutkimusjakson aikana, paitsi seuraavissa tapauksissa: a) Nenänsisäinen, inhaloitava, paikallisesti tai paikallisesti (esim. nivelensisäiset) kortikosteroidit; b) Prednisoni ≤ 10 mg/vrk tai muu vastaava systeeminen kortikosteroidi; c) Kortikosteroidien profylaktinen käyttö yliherkkyyteen;
15. Ota lääkkeitä, jotka voivat pidentää QTc:tä ja/tai aiheuttaa pitkälle edennyt vääntökammiotakykardiaa (Tdp) tai vaikuttaa lääkeaineenvaihduntaan;
16. Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään olevan allergioita donafenibille tai vastaaville lääkkeille, yliherkkyys kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille tai lääkkeiden tutkimuksessa käytetyille apuaineille;
17. Hallitsemattoman hepaattisen enkefalopatian, hepatorenaalisen oireyhtymän, vesivatsan, pleuraeffuusion tai perikardiaalisen effuusion esiintyminen;
18. Aktiivinen verenvuoto tai epänormaali hyytymistoiminto, verenvuototaipumus tai trombolyyttinen, antikoagulantti- tai verihiutaleiden vastainen hoito;
19. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa tai selkeää taipumusta maha-suolikanavan verenvuotoon on ollut viimeisten 4 viikon aikana (esim. paikalliset aktiiviset haavavauriot, uloste piilevä veri≥ ++, esim. jatkuva piilevä veri +, gastroskopia tulee tehdä) tai muut sairaudet (esim. vaikeat mahanpohjan/ruokatorven suonikohjut), jotka tutkijat totesivat saavan aiheuttaa maha-suolikanavan verenvuotoa;
20. Ruoansulatuskanavan perforaatio, vatsan fisteli tai vatsan paise ilmeni 6 kuukauden sisällä.
21. Tromboosi tai tromboemboliset tapahtumat, kuten aivohalvaus ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotukos, keuhkoembolia jne., ilmaantuivat 6 kuukauden sisällä.
22. Merkittävä kliininen merkitys, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, akuutti 6 kuukauden akuutti sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin NYHA:n aste > Grade 2), huono hallinta tai sydämentahdistinta vaativa rytmihäiriö hoitoon, hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg);
23. Aktiiviset infektiot, mukaan lukien: a)HIV (HIV 1/2 -vasta-aine) positiivinen; b) Aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja epänormaali maksan toiminta); c) Aktiivinen C-hepatiitti (HCV-vasta-ainepositiivinen tai HCV-RNA≥10^3 kopiota/ml ja epänormaali maksan toiminta); d) aktiivinen tuberkuloosi; e) Muut hallitsemattomat aktiiviset infektiot (CTCAE V5.0> taso 2);
24. Tutkijat uskovat, että muut merkittävät kliiniset ja laboratoriopoikkeavuudet vaikuttavat turvallisuusarviointiin, kuten: hallitsematon diabetes, krooninen munuaissairaus, perifeerinen neuropatia (CTCAE V5.0) asteen II tai sitä korkeampi, kilpirauhasen toimintahäiriö jne.
25. ei ole toipunut leikkauksesta, kuten parantumattomista viilloista tai vakavista leikkauksen jälkeisistä komplikaatioista;
26. saanut minkä tahansa elävän heikennetyn rokotteen 4 viikon sisällä ottamisesta tai tutkimusjakson aikana;
27. raskaana olevat tai imettävillä naisilla sekä hedelmällisillä naisilla tai miehillä, jotka eivät halua tai pysty käyttämään tehokasta ehkäisyä;
28. Alkoholin, psykotrooppisten tai muiden päihteiden väärinkäyttö 6 kuukauden sisällä;
29. Ilmoittautunut muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen pääsyä.
30. Hoidon tai suunnitellun seurannan tutkimusprotokollan noudattamatta jättäminen;
31. Kaikki muut tutkijoiden arvioimat tekijät, joiden vuoksi potilaita ei voida ottaa mukaan.