Tanulmány a donafinib anti-PD-1 antitesttel kombinált adjuváns terápiaként való biztonságosságáról és hatékonyságáról HCC-betegek számára (CISLD-8)

Bevételi kritériumok:

1) az írásos beleegyezés önkéntes felvétele és aláírása;

2) 18–75 éves korig (beleértve a 75 évet is), férfi és nő;

3) A hepatocelluláris karcinóma radikális reszekción esett át 4-8 héttel a felvétel előtt.

4) Patológiásan hepatocelluláris karcinómaként diagnosztizálták a következő állapotok bármelyikével: a)Microvascularis invázió (MVI); b)A mintákban szatellit csomókat találtak; c) Több tumor csomó (>3 csomó); d) Portális véna tumor trombózis (PVTT): A tumor trombózis a portális véna bal vagy jobb ágát érinti, májvéna invázióval vagy anélkül;

5) ≥4 héttel a radikális reszekció után a képalkotó vizsgálat nem igazolt recidívát és metasztázist.

6) Májfunkció Child-Pugh A fokozat (5-6);

7) A fizikai állapotot az ECOG-kritériumok szerint 0-1-re értékelték.

8) Várható élettartam >3 hónap;

9) HBV DNS <10^4 kópia/ml (2000 NE/ml); ha a HBV DNS ≥10^4 kópia/ml, vírusellenes terápiát kell adni, amíg a HBV DNS 10^4 kópia/ml alá csökken, a beteg bevonható a vizsgálatba. És a vizsgálat során folytatni kell az antivirális gyógyszereket, és ellenőrizni kell a májfunkciót és a hepatitis B vírus terhelést;

10) A szérum terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie termékeny nők esetében (pl. nem menopauzális vagy sebészeti sterilizálás) a gyógyszeradagolás vizsgálatát megelőző 7 napon belül;

11) A fő szervek normálisan működnek: Rutin vérvizsgálat (nem transzfúzió, nincs G-CSF a szűrést megelőző 14 napon belül): a) Hemoglobin ≥90 g/L; b)Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1,5×10^9/L; c) Thrombocytaszám ≥75×10^9/L; Vérbiokémiai vizsgálat (albumint nem használtak a szűrés előtt 14 napon belül): d)Albumin ≥28 g/L; e) Összbilirubin ≤ 1,5 × ULN; f) aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3 × ULN; g) szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN; Alvadási funkció: h)A nemzetközi standardizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT )≤1,5×ULN;. i) Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT ) ≤ 1,5 × ULN.

Kizárási kritériumok:

1. Hepatocellularis carcinoma - intrahepatikus cholangiocarcinoma (HCC-ICC) vegyes típusú kórszövettani diagnózisa;
2. Pozitív reszekciós szél vagy tumorszakadás;
3. Ismétlődő májrák műtéte;
4. Egyéb rosszindulatú daganatok 5 éven belül, hacsak a beteg nem kapott lehetséges gyógyulást, és 5 éven belül nincs bizonyíték a betegségre, de ez időigényes (pl. 5 éven belül) nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél bőralapsejtes karcinóma, bőrlaphámrák, felületi húgyhólyagrák, méhnyakrák in situ vagy egyéb in situ karcinóma van, és sikeresen kimetszették;
5. Korábbi vagy jelenlegi veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegség;
6. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve, de nem kizárólagosan: autoimmun hepatitis, interstitialis tüdőgyulladás, gyulladásos bélbetegség, szisztémás lupus erythematosus, vasculitis, uveitis, hypophysis gyulladás, pajzsmirigy-túlműködés vagy hypothyreosis, bronchiectasis kezelést igénylő asztma stb.), asztma vitiligóval, vagy amely gyermekkorban teljesen enyhült anélkül, hogy a felnőttek esetében bármilyen beavatkozást bevontak volna;
7. Súlyos mentális betegség anamnézisében;

8. Betegségben szenved (pl. súlyos hányás, krónikus hasmenés, bélelzáródás, felszívódási zavarok stb.), amelyek befolyásolják a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiürülését;

   Korábbi vagy kombinált gyógyszeres kezelés/kezelés:

9. nagy műtéten esett át (a vizsgálók meghatározása szerint) a felvétel előtt 4 héten belül, vagy várhatóan jelentős műtétre lesz szükség a vizsgálati terápia során;
10. Allogén őssejtek vagy parenchimális szervek korábbi átültetése;
11. Preoperatív kezelés szorafenibbel, valvatinibbel, regofenibbel vagy immunmodulátorral, például anti PD-1, PD-L1, anti CTLA-4;
12. Azoknál a betegeknél, akik a műtét előtt más szisztémás daganatellenes kezelésben részesültek, beleértve a hagyományos kínai orvoslást, daganatellenes javallatokkal, kevesebb mint 2 hét vagy 5 félidő telt el (amelyik hosszabb) a kezelés befejezése és a gyógyszer alkalmazása között. gyógyszerek a vizsgálat előtt, vagy akik nem gyógyultak ≤CTCAE 1-es szintre a preoperatív kezelés által okozott nemkívánatos eseményekből;
13. A műtét után egyéb adjuváns terápiát (az antivirális kezelés kivételével) végeztünk.
14. A szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket a felvételt megelőző 2 héten belül alkalmazták, vagy várhatóan a vizsgálati időszak alatt szükségessé válik, kivéve a következő eseteket: a) Intranazális, inhalációs, helyi vagy lokális (pl. intraartikuláris) kortikoszteroidok; b) Prednizon ≤ 10 mg/nap vagy más egyenértékű szisztémás kortikoszteroid; c) Kortikoszteroidok profilaktikus alkalmazása túlérzékenység esetén;
15. Olyan gyógyszereket szedjen, amelyek megnyújthatják a QTc-t és/vagy előrehaladott torziós kamrai tachycardiát (Tdp) válthatnak ki, vagy befolyásolhatják a gyógyszeranyagcserét;
16. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ismert vagy gyaníthatóan allergiás a Donafenibre vagy hasonló gyógyszerekre, túlérzékenyek a kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel, vagy a gyógyszerek vizsgálatához használt segédanyagokkal szemben;
17. Kontrollálhatatlan hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma, ascites, pleurális folyadékgyülem vagy pericardialis folyadékgyülem jelenléte;
18. Aktív vérzés vagy kóros véralvadási funkció, vérzési hajlam vagy trombolitikus, véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció gátló terápia alatt áll;
19. Az elmúlt 4 hétben előfordult gyomor-bélrendszeri vérzés vagy határozott hajlam a gyomor-bélrendszeri vérzésre (pl. helyi aktív fekélyes elváltozások, széklet rejtett vér≥ ++ , pl. folyamatos széklet okkult vér +, gasztroszkópiát kell végezni), vagy egyéb állapotok (pl. súlyos gyomorfenék/nyelőcső visszér), amelyekről a kutatók megállapították, hogy gyomor-bélrendszeri vérzést okozhatnak;
20. Gasztrointesztinális perforáció, hasi fisztula vagy hasi tályog 6 hónapon belül jelentkezett.
21. 6 hónapon belül trombózis vagy thromboemboliás események, például stroke és/vagy átmeneti ischaemiás roham, mélyvénás trombózis, tüdőembólia stb. jelentkeztek.
22. Jelentős klinikai jelentőségű, beleértve, de nem kizárólagosan az előző 6 hónapos akut miokardiális infarktust, súlyos/instabil anginát vagy koszorúér bypass graftot, pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association NYHA Grade > Grade 2), Rossz kontrollt vagy szívritmus-szabályozót igénylő aritmiát terápia, Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm);
23. Aktív fertőzések, beleértve: a)HIV (HIV 1/2 antitest) pozitív; b)Aktív hepatitis B (HBsAg pozitív és kóros májfunkció); c) Aktív hepatitis C (HCV antitest pozitív vagy HCV RNS ≥10^3 kópia/ml és kóros májműködés); d) Aktív tuberkulózis; e)Egyéb nem kontrollált aktív fertőzések (CTCAE V5.0> 2. szint);
24. A kutatók úgy vélik, hogy más jelentős klinikai és laboratóriumi eltérések is befolyásolhatják a biztonsági értékelést, mint például: kontrollálatlan cukorbetegség, krónikus vesebetegség, II. vagy annál magasabb fokozatú perifériás neuropátia (CTCAE V5.0), pajzsmirigy diszfunkció stb.
25. Nem gyógyult fel a műtétből, például be nem gyógyult bemetszések vagy súlyos posztoperatív szövődmények;
26. bármilyen élő attenuált vakcinát kapott a felvételt követő 4 héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt;
27. Terhes vagy szoptató nők, valamint termékenységben szenvedő nők vagy férfiak, akik nem hajlandók vagy nem tudnak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni;
28. 6 hónapon belül alkohollal, pszichotróp vagy más szerrel való visszaélés anamnézisében;
29. Beiratkozott más klinikai vizsgálatokba a felvétel előtt 4 héten belül.
30. A vizsgálati protokoll be nem tartása a kezelésre vagy a tervezett nyomon követésre;
31. A vizsgálók által értékelt bármely egyéb tényező, amely alapján a betegeket nem lehet bevonni.