Onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van donafinib in combinatie met anti-PD-1-antilichaam als adjuvante therapie voor HCC-patiënten (CISLD-8)

Inclusiecriteria:

1) Vrijwillige toelating en ondertekening van schriftelijke geïnformeerde toestemming;

2)18~75 jaar (inclusief 75 jaar), mannelijk en vrouwelijk;

3) Hepatocellulair carcinoom onderging radicale resectie 4 tot 8 weken voordat het werd ingeschreven.

4) Pathologisch gediagnosticeerd als hepatocellulair carcinoom met een van de volgende aandoeningen: a) Microvasculaire invasie (MVI); b) Satellietknobbeltjes werden gevonden in monsters; c) Meerdere tumorknobbeltjes (>3 knobbeltjes); d) Tumortrombose in de poortader (PVTT): de tumortrombose dringt de linker of rechter takken van de poortader binnen, met of zonder invasie van de leverader;

5)≥4 weken na radicale resectie bevestigde het beeldvormingsonderzoek geen recidief en metastase.

6) Leverfunctie Child-Pugh graad A (5~6);

7) Fysieke conditie kreeg een score van 0~1 volgens de ECOG-criteria.

8) Verwachte levensduur >3 maanden;

9)HBV-DNA<10^4 kopie/ml (2000 IE/ml); als HBV DNA ≥10^4 kopie/ml, moet antivirale therapie worden gegeven, totdat de HBV DNA onder de 10^4 kopie/ml zakt, kan de patiënt in het onderzoek worden opgenomen. En tijdens het onderzoek moeten antivirale middelen worden voortgezet en moeten de leverfunctie en de hepatitis B-virusbelasting worden gecontroleerd;

10) De resultaten van de serumzwangerschapstest moeten negatief zijn voor vrouwen met vruchtbaarheid (d.w.z. niet-menopauzale of chirurgische sterilisatie) binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie van medicijntoediening;

11)De belangrijkste organen functioneren normaal: Bloed routineonderzoek (geen transfusie, geen gebruik van G-CSF binnen 14 dagen vóór screening): a)Hemoglobine ≥90 g/L; b)Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L; c) Aantal bloedplaatjes ≥75×10^9/L; Bloedbiochemisch onderzoek (albumine niet binnen 14 dagen vóór screening gebruikt): d)Albumine ≥28 g/L; e)Totaal bilirubine ≤1,5× ULN; f) Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT )≤3× ULN; g)Serumcreatinine ≤1,5×ULN; Stollingsfunctie: h) De internationale gestandaardiseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN;. i) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN.

Uitsluitingscriteria:

1. Histopathologische diagnose van hepatocellulair carcinoom - intrahepatisch cholangiocarcinoom (HCC-ICC) gemengd type;
2. Positieve resectiemarge of tumorruptuur;
3. Operatie van terugkerende leverkanker;
4. Andere maligniteiten binnen 5 jaar tenzij de patiënt een mogelijke genezing heeft gekregen en er geen bewijs is van de ziekte binnen 5 jaar, maar deze tijdsvereiste (d.w.z. binnen 5 jaar) is niet van toepassing op patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, cervicaal carcinoom in situ of ander carcinoom in situ die met succes excisie hebben ondergaan;
5. Eerdere of huidige aangeboren of verworven immunodeficiëntieziekte;
6. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsziekten (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, inflammatoire darmziekte, systemische lupus erythematosus, vasculitis, uveïtis, hypofyse-ontsteking, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie, astma waarvoor behandeling met bronchiëctasie vereist is, enz.), astma met vitiligo of die in de kindertijd volledig is verlicht zonder enige tussenkomst bij volwassenen;
7. Geschiedenis van ernstige psychische aandoeningen;

8. Lijdt aan ziekten (bijv. ernstig braken, chronische diarree, darmobstructie, absorptiestoornissen, enz.) die de absorptie, distributie, metabolisme of klaring van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloeden;

   Vroegere of gecombineerde medicatie/behandeling:

9. Onderging een grote operatie (gedefinieerd door de onderzoekers) binnen 4 weken voor opname, of zal naar verwachting een grote operatie nodig hebben tijdens de studietherapie;
10. Eerdere transplantatie van allogene stamcellen of parenchymale organen;
11. Preoperatieve behandeling met sorafenib, valvatinib, regofenib of immunomodulator zoals anti PD-1、 PD-L1、 anti CTLA-4;
12. Patiënten die vóór de operatie andere systemische antitumorbehandelingen hebben ondergaan, waaronder traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties, hebben minder dan 2 weken of 5 rustperiodes (welke van de twee het langst is) tussen het voltooien van de behandeling en het gebruik van de medicijnen vóór de studie, of die niet zijn hersteld tot ≤CTCAE 1-niveau van bijwerkingen veroorzaakt door preoperatieve behandeling;
13. Andere adjuvante therapie (behalve antivirale therapie) werd na de operatie uitgevoerd.
14. Systemische immunosuppressiva zijn binnen 2 weken voor opname gebruikt of zullen naar verwachting nodig zijn tijdens de onderzoeksperiode, behalve in de volgende gevallen: a) Intra-nasaal, inhalatie, topisch of topisch (bijv. intra-articulaire) corticosteroïden; b)prednison ≤ 10 mg/dag of een ander equivalent systemisch corticosteroïd; c)Profylactisch gebruik van corticosteroïden bij overgevoeligheid;
15. Geneesmiddelen nemen die QTc kunnen verlengen en/of geavanceerde torsieventriculaire tachycardie (Tdp) kunnen induceren of het geneesmiddelmetabolisme kunnen beïnvloeden;
16. Patiënten met bekende of vermoede voorgeschiedenis van allergieën voor Donafenib of vergelijkbare geneesmiddelen, overgevoeligheid voor chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten, of voor hulpstoffen die worden gebruikt om geneesmiddelen te onderzoeken;
17. De aanwezigheid van oncontroleerbare hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom, ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie;
18. Actieve bloeding of abnormale stollingsfunctie, bloedingsneiging of het ondergaan van trombolytische, antistollings- of plaatjesaggregatieremmende therapie;
19. Er was een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 4 weken (bijv. lokale actieve zweren, ontlasting occult bloed ≥ ++, b.v. continue ontlasting occult bloed +, gastroscopie moet worden uitgevoerd), of andere aandoeningen (bijv. ernstige maagfundus/slokdarmvarices) waarvan de onderzoekers vaststelden dat ze gastro-intestinale bloedingen zouden kunnen veroorzaken;
20. Gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel of abces in de buik trad op binnen 6 maanden.
21. Trombose of trombo-embolische voorvallen, zoals beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose, longembolie enz., traden op binnen 6 maanden.
22. Met significant klinisch belang, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ernstige/instabiele angina pectoris, of bypassoperatie van de kransslagader, congestief hartfalen (New York Heart Association NYHA Graad > Graad 2), slechte controle of aritmie waarvoor een pacemaker nodig is therapie, Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg);
23. Actieve infecties, waaronder: a) HIV (HIV 1/2 antilichaam) positief; b) Actieve hepatitis B (HBsAg-positieve en abnormale leverfunctie); c) Actieve hepatitis C (HCV-antilichaam positief of HCV RNA≥10^3 kopie/ml en abnormale leverfunctie); d) Actieve tuberculose; e)Andere ongecontroleerde actieve infecties (CTCAE V5.0> niveau 2);
24. Andere significante klinische en laboratoriumafwijkingen zijn volgens de onderzoekers van invloed op de veiligheidsevaluatie, zoals: ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte, perifere neuropathie (CTCAE V5.0) van graad II of hoger, schildklierdisfunctie, enz.
25. niet is hersteld van een operatie, zoals de aanwezigheid van niet-genezen incisies of ernstige postoperatieve complicaties;
26. Een levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken na opname of tijdens de onderzoeksperiode;
27. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, evenals vrouwen of mannen met vruchtbaarheid die geen effectieve anticonceptie willen of kunnen gebruiken;
28. Een voorgeschiedenis van alcohol-, psychofarm of ander middelenmisbruik binnen 6 maanden;
29. Ingeschreven in andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voor opname.
30. Het niet volgen van het onderzoeksprotocol voor behandeling of geplande follow-up;
31. Alle andere door onderzoekers beoordeelde factoren waardoor patiënten niet kunnen worden ingeschreven.