造血干细胞移植基因治疗重症甲型血友病

纳入标准：

1. 能够为机构审查委员会批准的协议提供知情同意。
2. 年满 18 岁的男性受试者。
3. 重症血友病A的诊断（
4. 记录了超过 150 天的因子 VIII 治疗史。
5. 在过去三年中每年平均至少有 4 次出血需要治疗，或在开始预防前的 3 年中每年至少有 4 次出血，或体格检查或影像学检查有关节损伤（膝、肘或踝）的证据认为与血友病有关。
6. 表现状态（Karnofsky 评分）至少为 70。
7. 移植后 12 周（3 个月）内，愿意使用有效的屏障避孕措施或将性交限制在绝经后、手术绝育或采取避孕措施的伴侣。
8. 愿意并能够遵守协议的要求。

排除标准：

1. 最近 5 年内有自发性中枢神经系统出血史。

2. 主要器官的显着功能缺陷会干扰自体干细胞移植后的成功结果，将使用以下指南：

   1. 心脏：不应有明显心脏功能障碍（静息左心室射血分数 < 50%）和无明显心脏肥大的证据。 不应该有无法控制的高血压。
   2. 肾脏：GFR < 60 mL/min/1.73m2 根据当地机构标准，例如 CKD-EPI 肌酐方程式或同等标准。
   3. 肝脏：不应有肝功能障碍的证据，肝功能障碍定义为血清总胆红素 > 1.5 mg/dL 和 AST/ALT > 正常上限的 3 倍。
   4. 血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC)
   5. 校正一氧化碳弥散量 (cDLCO) < 50% 预测值的肺功能。
3. fVIII 抑制剂（> 0.4 Bethesda 单位/mL）的病史，包括间隔至少一周进行的至少 2 次测量或任何单次滴度 > 5 BU/mL。
4. 先前接受过基于细胞的治疗或基因编辑/基因治疗的受试者，包括先前的干细胞移植。
5. 有任何活动性感染或任何免疫抑制疾病证据的受试者，包括目前可检测到的 HIV 病毒载量
6. 在筛选时 RPR、抗 HTLV-1 和 II 抗体、CMV PCR、VZV 抗体和 HSV PCR 呈阳性的受试者。
7. 对研究中使用的任何药物（即抗胸腺细胞球蛋白、普乐沙福、G-CSF、白消安、左乙拉西坦）或研究产品制剂的成分有过敏反应或超敏反应的受试者。
8. 基于筛查时乙型肝炎 DNA 检测呈阳性的乙型肝炎活动性感染或慢性携带者的证据。
9. 丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性（根据当地机构标准可检测到​​病毒载量）。 抗 HCV 抗体呈阳性的受试者只要在筛选时的 HCV 病毒载量呈阴性且检测不到，就符合条件。
10. 受试者被诊断患有除 A 型血友病以外的任何临床相关凝血或出血疾病病史。
11. 使用会影响止血的药物（例如 阿司匹林、布洛芬和非 COX-2 选择性非甾体抗炎药）。
12. 有恶性肿瘤病史的受试者（手术切除的非黑色素瘤皮肤癌除外）或一级亲属中有已知癌症综合征家族史的受试者。
13. 计划在入学后 6 个月内进行手术（研究程序除外）。
14. 在 CD68-ET3-LV CD34+ 输注前 30 天内用任何活疫苗或全身免疫抑制剂治疗，不包括皮质类固醇。
15. 在入组前 30 天或研究产品的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究产品进行治疗。
16. 自身免疫性疾病史（例如，炎症性肠病、系统性红斑狼疮、血管炎）。
17. 同时参加另一项临床研究，这可能会干扰本研究的要求或有可能影响 CD68-ET3-LV CD34+- 的安全性和有效性评估，除非它是一项非干预性观察研究。
18. 研究调查员认为会对受试者安全接受自体干细胞移植的能力产生负面影响的任何情况。
19. 研究调查员认为会对受试者按照试验方案完成临床试验的能力产生负面影响的任何原因。