Terapia gênica de transplante de células-tronco hematopoiéticas para tratamento de hemofilia A grave

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado para o protocolo aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional.
2. Indivíduos do sexo masculino com >= 18 anos de idade.
3. Diagnóstico de hemofilia A grave (
4. Histórico documentado de mais de 150 dias de tratamento com fator VIII.
5. Média de pelo menos 4 sangramentos que requerem tratamento por ano nos três anos anteriores, ou pelo menos 4 sangramentos por ano durante os 3 anos anteriores ao início da profilaxia, ou evidência de dano articular (joelho, cotovelo ou tornozelo) no exame físico ou radiográfico Acredita-se que esteja relacionado à hemofilia.
6. Status de desempenho (pontuação de Karnofsky) de pelo menos 70.
7. Vontade de usar métodos contraceptivos de barreira eficazes ou limitar as relações sexuais a parceiros na pós-menopausa, esterilizados cirurgicamente ou que praticam métodos contraceptivos, por 12 semanas (3 meses) após o transplante.
8. Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. História de sangramento espontâneo do sistema nervoso central nos últimos 5 anos.

2. Déficits funcionais significativos em órgãos principais que possam interferir no resultado bem-sucedido após transplante autólogo de células-tronco, as seguintes diretrizes serão utilizadas:

   1. Cardíaco: Não deve haver evidência de disfunção cardíaca significativa (fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso < 50%) e nenhuma cardiomegalia acentuada. Não deve haver hipertensão incontrolável.
   2. Renal: TFG < 60 mL/min/1,73m2 de acordo com o padrão institucional local, como a equação de creatinina CKD-EPI ou equivalente.
   3. Hepático: não deve haver evidência de disfunção hepática, definida como bilirrubina total sérica > 1,5 mg/dL e AST/ALT > 3X o limite superior do normal.
   4. Hematológico: Contagens absolutas de neutrófilos (ANC)
   5. Função pulmonar com capacidade de difusão de monóxido de carbono corrigida (cDLCO) < 50% do previsto.
3. História de um inibidor de fVIII (> 0,4 ​​Unidades Bethesda/mL), incluindo pelo menos 2 medições feitas com pelo menos uma semana de intervalo ou qualquer título único > 5 BU/mL.
4. Indivíduos que tiveram terapia celular anterior ou edição genética/terapia genética, incluindo um transplante anterior de células-tronco.
5. Indivíduos com qualquer evidência de infecção ativa ou qualquer distúrbio imunossupressor, incluindo carga viral de HIV atualmente detectável
6. Indivíduos que são positivos para RPR, anticorpo anti-HTLV-1 e II, PCR para CMV, anticorpo para VZV e PCR para HSV na triagem.
7. Indivíduos que tenham reações alérgicas ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos usados ​​no estudo (isto é, globulina antitimócito, plerixafor, G-CSF, busulfan, levetiracetam) ou aos constituintes da formulação do produto sob investigação.
8. Evidência de infecção ativa por hepatite B ou portador crônico com base em um teste positivo de DNA de hepatite B na triagem.
9. Positivo (carga viral detectável por padrão institucional local) para a presença do vírus da hepatite C (HCV). Indivíduos que são positivos para anticorpo anti-HCV são elegíveis, desde que tenham uma carga viral de HCV indetectável negativa na triagem.
10. Indivíduos diagnosticados com qualquer história de coagulação clinicamente relevante ou distúrbio hemorrágico que não seja hemofilia A.
11. Uso de medicamento(s) que pode(m) afetar a hemostasia (ex. aspirina, ibuprofeno e antiinflamatórios não esteróides seletivos não COX-2).
12. Indivíduos com histórico de malignidade (exceto câncer de pele não melanoma ressecado cirurgicamente) ou indivíduos com histórico familiar de uma síndrome de câncer conhecida em um parente de primeiro grau.
13. Cirurgia planejada dentro de 6 meses após a inscrição (exceto procedimentos do estudo).
14. Tratamento com quaisquer vacinas vivas ou agentes imunossupressores sistêmicos, não incluindo corticosteróides dentro de 30 dias antes da infusão de CD68-ET3-LV CD34+.
15. Tratamento com qualquer produto experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do produto experimental (o que for mais longo) antes da inscrição.
16. História de doença autoimune (por exemplo, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite).
17. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, que pode interferir nos requisitos deste estudo ou ter o potencial de afetar a avaliação de segurança e eficácia de CD68-ET3-LV CD34+-, a menos que seja um estudo observacional não intervencional.
18. Qualquer condição na opinião dos investigadores do estudo que impactará negativamente a capacidade do sujeito de se submeter com segurança a um transplante autólogo de células-tronco.
19. Qualquer motivo na opinião dos Investigadores do Estudo que impactará negativamente a capacidade do sujeito de concluir o ensaio clínico de acordo com o protocolo do ensaio.