Генная терапия трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для лечения тяжелой гемофилии А

Критерии включения:

1. Способен дать информированное согласие на протокол, утвержденный Институциональным наблюдательным советом.
2. Субъекты мужского пола в возрасте >= 18 лет.
3. Диагностика тяжелой гемофилии А (
4. Задокументированная история более 150 дней лечения фактором VIII.
5. В среднем не менее 4 кровотечений, требующих лечения, в год в течение предшествующих трех лет или не менее 4 кровотечений в год в течение 3 лет, предшествующих началу профилактики, или признаки повреждения суставов (коленных, локтевых или голеностопных) при физикальном или рентгенологическом обследовании. считается связанным с гемофилией.
6. Состояние работоспособности (по шкале Карновского) не менее 70.
7. Готовность использовать эффективную барьерную контрацепцию или ограничить половые контакты с партнерами в постменопаузе, хирургически стерилизованными или практикующими контрацепцию в течение 12 недель (3 месяцев) после трансплантации.
8. Желающие и способные соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

1. Спонтанные кровотечения из центральной нервной системы в анамнезе в течение последних 5 лет.

2. Значительный функциональный дефицит в основных органах, который может помешать успешному исходу после аутологичной трансплантации стволовых клеток, будут использоваться следующие рекомендации:

   1. Со стороны сердца: не должно быть признаков значительной сердечной дисфункции (фракция выброса левого желудочка в покое < 50%) и выраженной кардиомегалии. Не должно быть неконтролируемой гипертонии.
   2. Почки: СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с местным институциональным стандартом, таким как уравнение креатинина CKD-EPI или его аналог.
   3. Печень: не должно быть признаков печеночной дисфункции, которая определяется как общий билирубин в сыворотке > 1,5 мг/дл и АСТ/АЛТ > 3 раза выше верхней границы нормы.
   4. Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)
   5. Легочная функция с скорректированной диффузионной способностью моноксида углерода (cDLCO) < 50% от должного.
3. Ингибитор fVIII в анамнезе (> 0,4 ​​единиц Бетесда/мл), включая как минимум 2 измерения, выполненные с интервалом не менее недели, или любой единичный титр > 5 БЕ/мл.
4. Субъекты, которые ранее проходили клеточную терапию или редактирование генов/генную терапию, включая предыдущую трансплантацию стволовых клеток.
5. Субъекты с любыми признаками активной инфекции или любого иммуносупрессивного расстройства, включая обнаруживаемую в настоящее время вирусную нагрузку ВИЧ.
6. Субъекты, которые являются положительными при скрининге на RPR, антитела против HTLV-1 и II, ПЦР CMV, антитела VZV и ПЦР на HSV.
7. Субъекты с аллергическими реакциями или повышенной чувствительностью к любому из препаратов, использованных в исследовании (например, антитимоцитарный глобулин, плериксафор, Г-КСФ, бусульфан, леветирацетам) или к компонентам состава исследуемого продукта.
8. Доказательства активной инфекции гепатита В или хронического носительства, основанные на положительном анализе ДНК гепатита В при скрининге.
9. Положительный (определяемая вирусная нагрузка в соответствии с местным институциональным стандартом) на наличие вируса гепатита С (ВГС). Субъекты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, если они имеют отрицательную неопределяемую вирусную нагрузку ВГС при скрининге.
10. Субъекты с диагнозом в анамнезе любого клинически значимого нарушения свертывания крови или кровотечения, кроме гемофилии А.
11. Использование лекарств, которые могут повлиять на гемостаз (например, аспирин, ибупрофен и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты ЦОГ-2).
12. Субъекты со злокачественным новообразованием в анамнезе (за исключением хирургически резецированного немеланомного рака кожи) или субъекты с семейным анамнезом известного ракового синдрома у родственника первой степени родства.
13. Запланированная операция в течение 6 месяцев после зачисления (кроме процедур исследования).
14. Лечение любыми живыми вакцинами или системными иммунодепрессантами, кроме кортикостероидов, в течение 30 дней до инфузии CD68-ET3-LV CD34+.
15. Лечение любым исследуемым продуктом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого продукта (в зависимости от того, что дольше) до включения в исследование.
16. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, васкулит).
17. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, которое может противоречить требованиям этого исследования или может повлиять на оценку безопасности и эффективности CD68-ET3-LV CD34+-, если только это не интервенционное обсервационное исследование.
18. Любое состояние, по мнению исследователей исследования, которое негативно повлияет на способность субъекта безопасно пройти трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
19. Любая причина, по мнению исследователей исследования, которая негативно повлияет на способность субъекта завершить клиническое исследование в соответствии с протоколом исследования.