Hämatopoetische Stammzelltransplantations-Gentherapie zur Behandlung von schwerer Hämophilie A

Einschlusskriterien:

1. Kann eine Einverständniserklärung für das vom Institutional Review Board genehmigte Protokoll abgeben.
2. Männliche Probanden, die >= 18 Jahre alt sind.
3. Diagnose einer schweren Hämophilie A (
4. Dokumentierte Geschichte von mehr als 150 Tagen Faktor-VIII-Behandlung.
5. Durchschnittlich mindestens 4 behandlungsbedürftige Blutungen pro Jahr in den letzten drei Jahren oder mindestens 4 Blutungen pro Jahr in den 3 Jahren vor Beginn der Prophylaxe oder Anzeichen einer Gelenkschädigung (Knie, Ellbogen oder Sprunggelenk) bei körperlicher oder röntgenologischer Untersuchung vermutlich im Zusammenhang mit Hämophilie.
6. Leistungsstatus (Karnofsky-Score) von mindestens 70.
7. Bereitschaft, für 12 Wochen (3 Monate) nach der Transplantation eine wirksame Barriereverhütung anzuwenden oder den Geschlechtsverkehr auf postmenopausale, chirurgisch sterilisierte oder Verhütungspartner zu beschränken.
8. Bereit und in der Lage, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte spontaner Blutungen des Zentralnervensystems innerhalb der letzten 5 Jahre.

2. Bei signifikanten Funktionsdefiziten in wichtigen Organen, die das erfolgreiche Ergebnis nach einer autologen Stammzelltransplantation beeinträchtigen würden, werden die folgenden Richtlinien angewendet:

   1. Herz: Es sollte kein Hinweis auf eine signifikante Herzfunktionsstörung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe < 50 %) und keine ausgeprägte Kardiomegalie vorliegen. Es sollte kein unkontrollierbarer Bluthochdruck vorliegen.
   2. Nieren: GFR < 60 ml/min/1,73 m2 gemäß lokalem institutionellem Standard wie CKD-EPI-Kreatiningleichung oder Äquivalent.
   3. Leber: Es sollte kein Hinweis auf eine Leberfunktionsstörung vorliegen, die als Serum-Gesamtbilirubin von > 1,5 mg/dl und AST/ALT > 3x der oberen Normgrenze definiert ist.
   4. Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC)
   5. Lungenfunktion mit einer korrigierten Kohlenmonoxiddiffusionskapazität (cDLCO) < 50 % vorhergesagt.
3. Geschichte eines fVIII-Inhibitors (> 0,4 ​​Bethesda-Einheiten/ml), einschließlich mindestens 2 Messungen, die im Abstand von mindestens einer Woche durchgeführt wurden, oder eines einzelnen Titers > 5 BU/ml.
4. Probanden, die zuvor eine zellbasierte Therapie oder Genbearbeitung/Gentherapie, einschließlich einer früheren Stammzelltransplantation, erhalten haben.
5. Probanden mit Anzeichen einer aktiven Infektion oder einer immunsuppressiven Störung, einschließlich einer derzeit nachweisbaren HIV-Viruslast
6. Probanden, die beim Screening RPR-, Anti-HTLV-1- und -II-Antikörper, CMV-PCR, VZV-Antikörper und HSV-PCR positiv sind.
7. Probanden, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen eines der in der Studie verwendeten Arzneimittel (d. h. Anti-Thymozyten-Globulin, Plerixafor, G-CSF, Busulfan, Levetiracetam) oder gegen die Bestandteile der Prüfproduktformulierung haben.
8. Nachweis einer aktiven Hepatitis-B-Infektion oder eines chronischen Trägers basierend auf einem positiven Hepatitis-B-DNA-Test beim Screening.
9. Positiv (nachweisbare Viruslast gemäß lokalem institutionellen Standard) für das Vorhandensein des Hepatitis-C-Virus (HCV). Probanden, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, sind teilnahmeberechtigt, solange sie beim Screening eine negative, nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen.
10. Personen, bei denen in der Vorgeschichte eine andere klinisch relevante Gerinnungs- oder Blutungsstörung als Hämophilie A diagnostiziert wurde.
11. Einnahme von Medikamenten, die die Hämostase beeinflussen können (z. Aspirin, Ibuprofen und nicht-COX-2-selektive nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel).
12. Probanden mit einer bösartigen Vorgeschichte (außer chirurgisch reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs) oder Probanden mit einer Familienanamnese eines bekannten Krebssyndroms bei einem Verwandten ersten Grades.
13. Geplante Operation innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung (außer Studienverfahren).
14. Behandlung mit Lebendimpfstoffen oder systemischen Immunsuppressiva, ausgenommen Kortikosteroide, innerhalb von 30 Tagen vor der Infusion von CD68-ET3-LV CD34+.
15. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Aufnahme.
16. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis).
17. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, die die Anforderungen dieser Studie beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CD68-ET3-LV CD34+- beeinträchtigen könnte, es sei denn, es handelt sich um eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie.
18. Jede Bedingung nach Meinung der Studienforscher, die sich negativ auf die Fähigkeit des Probanden auswirkt, sich sicher einer autologen Stammzelltransplantation zu unterziehen.
19. Jeder Grund nach Meinung der Studienprüfer, der sich negativ auf die Fähigkeit des Probanden auswirkt, die klinische Studie gemäß dem Studienprotokoll abzuschließen.