Terapia génica de trasplante de células madre hematopoyéticas para el tratamiento de la hemofilia A grave

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado para el protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional.
2. Sujetos masculinos mayores de 18 años.
3. Diagnóstico de hemofilia A severa (
4. Antecedentes documentados de más de 150 días de tratamiento con factor VIII.
5. Promedio de al menos 4 hemorragias que requieren tratamiento por año durante los tres años anteriores, o al menos 4 hemorragias por año durante los 3 años anteriores al inicio de la profilaxis, o evidencia de daño articular (rodilla, codo o tobillo) en el examen físico o radiográfico se cree que está relacionado con la hemofilia.
6. Estado funcional (puntuación de Karnofsky) de al menos 70.
7. Voluntad de usar un método anticonceptivo de barrera efectivo o limitar las relaciones sexuales a parejas posmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o que practican métodos anticonceptivos, durante 12 semanas (3 meses) después del trasplante.
8. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de hemorragia espontánea del sistema nervioso central en los últimos 5 años.

2. Déficits funcionales significativos en los órganos principales que podrían interferir con el resultado exitoso después del trasplante autólogo de células madre, se utilizarán las siguientes pautas:

   1. Cardíaco: no debe haber evidencia de disfunción cardíaca significativa (fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo < 50%) ni cardiomegalia marcada. No debe haber hipertensión incontrolable.
   2. Renal: FG < 60 ml/min/1,73 m2 según el estándar institucional local, como la ecuación de creatinina CKD-EPI o equivalente.
   3. Hepático: no debe haber evidencia de disfunción hepática que se define como una bilirrubina sérica total de > 1,5 mg/dl y AST/ALT > 3 veces el límite superior de lo normal.
   4. Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
   5. Función pulmonar con una capacidad de difusión de monóxido de carbono corregida (cDLCO) < 50 % del valor previsto.
3. Antecedentes de un inhibidor de fVIII (> 0,4 ​​unidades Bethesda/mL), incluidas al menos 2 mediciones realizadas con al menos una semana de diferencia o cualquier título único > 5 BU/mL.
4. Sujetos que han recibido terapia celular o edición de genes/terapia génica anterior, incluido un trasplante previo de células madre.
5. Sujetos con cualquier evidencia de infección activa o cualquier trastorno inmunosupresor, incluida la carga viral del VIH actualmente detectable
6. Sujetos que son RPR, anticuerpos anti-HTLV-1 y II, CMV PCR, anticuerpos VZV y HSV PCR positivos en la selección.
7. Sujetos que tengan reacciones alérgicas o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos utilizados en el estudio (es decir, globulina antitimocítica, plerixafor, G-CSF, busulfán, levetiracetam) o a los componentes de la formulación del producto en investigación.
8. Evidencia de infección activa de hepatitis B o portador crónico basado en una prueba de ADN de hepatitis B positiva en la selección.
9. Positivo (carga viral detectable según el estándar institucional local) para la presencia del virus de la hepatitis C (VHC). Los sujetos con anticuerpos anti-VHC positivos son elegibles siempre que tengan una carga viral de VHC negativa e indetectable en la selección.
10. Sujetos diagnosticados con antecedentes de coagulación o trastorno hemorrágico clínicamente relevante distintos de la hemofilia A.
11. Uso de medicamentos que pueden afectar la hemostasia (p. aspirina, ibuprofeno y antiinflamatorios no esteroideos selectivos no COX-2).
12. Sujetos con antecedentes de una neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma resecado quirúrgicamente) o sujetos con antecedentes familiares de un síndrome de cáncer conocido en un familiar de primer grado.
13. Cirugía planificada dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción (aparte de los procedimientos del estudio).
14. Tratamiento con vacunas vivas o agentes inmunosupresores sistémicos, sin incluir corticosteroides dentro de los 30 días anteriores a la infusión de CD68-ET3-LV CD34+.
15. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del producto en investigación (lo que sea más largo) antes de la inscripción.
16. Antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, vasculitis).
17. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, que podría interferir con los requisitos de este estudio o tener el potencial de afectar la evaluación de seguridad y eficacia de CD68-ET3-LV CD34+- a menos que sea un estudio observacional no intervencionista.
18. Cualquier condición, en opinión de los investigadores del estudio, que afectará negativamente la capacidad del sujeto para someterse de manera segura a un trasplante autólogo de células madre.
19. Cualquier motivo en opinión de los Investigadores del estudio que afectará negativamente la capacidad del sujeto para completar el ensayo clínico según el protocolo del ensayo.