Terapia genowa transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu ciężkiej hemofilii A

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody na protokół zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną.
2. Mężczyźni w wieku >= 18 lat.
3. Rozpoznanie ciężkiej hemofilii A (
4. Udokumentowana historia ponad 150 dni leczenia czynnikiem VIII.
5. Średnio co najmniej 4 krwawienia wymagające leczenia rocznie w ciągu ostatnich 3 lat lub co najmniej 4 krwawienia rocznie w ciągu 3 lat poprzedzających rozpoczęcie profilaktyki lub objawy uszkodzenia stawów (kolana, łokcia lub kostki) w badaniu przedmiotowym lub radiologicznym uważa się za związane z hemofilią.
6. Stan sprawności (skala Karnofsky'ego) co najmniej 70.
7. Chęć stosowania skutecznej mechanicznej antykoncepcji lub ograniczenia współżycia seksualnego do partnerów po menopauzie, wysterylizowanych chirurgicznie lub stosujących antykoncepcję przez 12 tygodni (3 miesiące) po przeszczepie.
8. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wywiad samoistnych krwawień do ośrodkowego układu nerwowego w ciągu ostatnich 5 lat.

2. W przypadku znacznych deficytów funkcjonalnych w głównych narządach, które mogłyby zakłócić pomyślny wynik po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych, zastosowane zostaną następujące wytyczne:

   1. Serce: Nie powinno być dowodów na istotną dysfunkcję serca (frakcja wyrzutowa lewej komory w spoczynku < 50%) ani wyraźnej kardiomegalii. Nie powinno być niekontrolowanego nadciśnienia.
   2. Nerki: GFR < 60 ml/min/1,73 m2 zgodnie z lokalnym standardem instytucjonalnym, takim jak równanie kreatyniny CKD-EPI lub równoważne.
   3. Wątroba: Nie powinno być żadnych dowodów na dysfunkcję wątroby, którą definiuje się jako stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 mg/dl i AST/ALT > 3 razy powyżej górnej granicy normy.
   4. Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)
   5. Czynność płuc ze skorygowaną zdolnością dyfuzyjną tlenku węgla (cDLCO) < 50% wartości należnej.
3. Historia inhibitora fVIII (> 0,4 ​​jednostek Bethesda/ml), w tym co najmniej 2 pomiary wykonane w odstępie co najmniej tygodnia lub dowolne pojedyncze miano > 5 BU/ml.
4. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię komórkową lub edycję genów/terapię genową, w tym wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych.
5. Osoby z jakimikolwiek dowodami czynnej infekcji lub jakimkolwiek zaburzeniem immunosupresyjnym, w tym obecnie wykrywalnym miano wirusa HIV
6. Osoby, u których w badaniu przesiewowym wykazano RPR, przeciwciała anty-HTLV-1 i II, CMV PCR, przeciwciała VZV i HSV PCR.
7. Pacjenci z reakcjami alergicznymi lub nadwrażliwością na którykolwiek z leków stosowanych w badaniu (tj. globulinę antytymocytarną, pleryksafor, G-CSF, busulfan, lewetyracetam) lub na składniki preparatu badanego produktu.
8. Dowód aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub przewlekłego nosiciela na podstawie pozytywnego wyniku testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B podczas badania przesiewowego.
9. Dodatni (wykrywalne miano wirusa zgodnie z lokalnym standardem instytucji) na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-HCV kwalifikują się, o ile podczas badania przesiewowego mają ujemny wynik niewykrywalnego miana wirusa HCV.
10. Osoby, u których w wywiadzie rozpoznano klinicznie istotne zaburzenia krzepnięcia lub zaburzenia krzepnięcia krwi inne niż hemofilia A.
11. Stosowanie leków, które mogą wpływać na hemostazę (np. aspiryna, ibuprofen i niesteroidowe leki przeciwzapalne nieselektywne wobec COX-2).
12. Osoby z nowotworem złośliwym w wywiadzie (z wyjątkiem chirurgicznie usuniętego nieczerniakowego raka skóry) lub osoby z wywiadem rodzinnym w kierunku znanego zespołu nowotworowego u krewnego pierwszego stopnia.
13. Planowana operacja w ciągu 6 miesięcy od włączenia (inna niż procedury badawcze).
14. Leczenie żywymi szczepionkami lub ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, z wyłączeniem kortykosteroidów, w ciągu 30 dni przed infuzją CD68-ET3-LV CD34+.
15. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania badanego produktu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed włączeniem.
16. Historia chorób autoimmunologicznych (np. choroba zapalna jelit, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń).
17. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, które może kolidować z wymaganiami tego badania lub może mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa i skuteczności CD68-ET3-LV CD34+-, chyba że jest to nieinterwencyjne badanie obserwacyjne.
18. Każdy stan w opinii badaczy, który będzie miał negatywny wpływ na zdolność uczestnika do bezpiecznego poddania się autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych.
19. Jakikolwiek powód w opinii badaczy badania, który będzie miał negatywny wpływ na zdolność uczestnika do ukończenia badania klinicznego zgodnie z protokołem badania.