Hematopoëtische stamceltransplantatie Gentherapie voor de behandeling van ernstige hemofilie A

Inclusiecriteria:

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven voor het protocol dat is goedgekeurd door de Institutional Review Board.
2. Mannelijke proefpersonen die >= 18 jaar oud zijn.
3. Diagnose van ernstige hemofilie A (
4. Gedocumenteerde geschiedenis van meer dan 150 dagen behandeling met factor VIII.
5. Gemiddelde van ten minste 4 bloedingen die per jaar behandeld moesten worden gedurende de voorgaande drie jaar, of ten minste 4 bloedingen per jaar gedurende de 3 jaar voorafgaand aan de start van de profylaxe, of bewijs van gewrichtsschade (knie, elleboog of enkel) bij lichamelijk of radiografisch onderzoek vermoedelijk gerelateerd aan hemofilie.
6. Prestatiestatus (Karnofsky-score) van minimaal 70.
7. Bereidheid om effectieve barrière-anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te beperken tot postmenopauzale, chirurgisch gesteriliseerde partners of partners die anticonceptie toepassen, gedurende 12 weken (3 maanden) na transplantatie.
8. Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen van het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van spontane bloedingen van het centrale zenuwstelsel in de afgelopen 5 jaar.

2. Aanzienlijke functionele tekorten in belangrijke organen die een succesvol resultaat na autologe stamceltransplantatie zouden kunnen verstoren, zullen de volgende richtlijnen worden gebruikt:

   1. Cardiaal: er mag geen bewijs zijn van significante cardiale disfunctie (rustende linkerventrikelejectiefractie van < 50%) en geen uitgesproken cardiomegalie. Er mag geen oncontroleerbare hypertensie zijn.
   2. Nier: GFR < 60 ml/min/1,73 m2 volgens lokale institutionele standaard zoals CKD-EPI creatininevergelijking of equivalent.
   3. Lever: er mag geen bewijs zijn van leverdisfunctie, gedefinieerd als een serum totaal bilirubine van > 1,5 mg/dl en ASAT/ALAT > 3x de bovengrens van normaal.
   4. Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC)
   5. Longfunctie met een gecorrigeerde koolmonoxide diffusiecapaciteit (cDLCO) < 50% voorspeld.
3. Voorgeschiedenis van een fVIII-remmer (> 0,4 ​​Bethesda-eenheden/ml) inclusief ten minste 2 metingen met een tussenpoos van ten minste een week of een enkele titer > 5 BU/ml.
4. Proefpersonen die eerder cellulaire therapie of genbewerking/gentherapie hebben ondergaan, waaronder een eerdere stamceltransplantatie.
5. Onderwerpen met enig bewijs van actieve infectie of een immunosuppressieve stoornis, inclusief momenteel detecteerbare HIV-virale belasting
6. Proefpersonen die RPR, anti-HTLV-1 en II antilichaam, CMV PCR, VZV antilichaam en HSV PCR positief zijn bij screening.
7. Proefpersonen die allergische reacties of overgevoeligheid hebben voor een van de geneesmiddelen die in het onderzoek zijn gebruikt (d.w.z. anti-thymocytglobuline, plerixafor, G-CSF, busulfan, levetiracetam) of voor de bestanddelen van de formulering van het onderzoeksproduct.
8. Bewijs van hepatitis B actieve infectie of chronische drager op basis van een positieve Hepatitis B DNA-test bij screening.
9. Positief (detecteerbare virale belasting volgens lokale institutionele standaard) voor de aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking zolang ze bij de screening een negatieve niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
10. Proefpersonen gediagnosticeerd met een voorgeschiedenis van klinisch relevante stollings- of bloedingsstoornis anders dan hemofilie A.
11. Gebruik van medicatie(s) die de hemostase kunnen beïnvloeden (bijv. aspirine, ibuprofen en niet-COX-2 selectieve niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen).
12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een maligniteit (behalve chirurgisch gereseceerde niet-melanome huidkanker) of proefpersonen met een familiegeschiedenis van een bekend kankersyndroom bij een eerstegraads familielid.
13. Geplande operatie binnen 6 maanden na inschrijving (anders dan studieprocedures).
14. Behandeling met levende vaccins of systemische immunosuppressiva, exclusief corticosteroïden binnen 30 dagen vóór CD68-ET3-LV CD34+ infusie.
15. Behandeling met een onderzoeksproduct binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan inschrijving.
16. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. inflammatoire darmziekte, systemische lupus erythematosus, vasculitis).
17. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, dat de vereisten van dit onderzoek zou kunnen verstoren of de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van CD68-ET3-LV CD34+- zou kunnen beïnvloeden, tenzij het een non-interventionele observationele studie is.
18. Elke aandoening naar de mening van de onderzoeksonderzoekers die een negatieve invloed zal hebben op het vermogen van de proefpersoon om veilig een autologe stamceltransplantatie te ondergaan.
19. Elke reden naar de mening van de onderzoeksonderzoekers die een negatieve invloed zal hebben op het vermogen van de proefpersoon om de klinische proef volgens het onderzoeksprotocol te voltooien.