Thérapie génique par greffe de cellules souches hématopoïétiques pour le traitement de l'hémophilie A sévère

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé pour le protocole approuvé par le Comité d'examen institutionnel.
2. Sujets masculins >= 18 ans.
3. Diagnostic d'hémophilie A sévère (
4. Antécédents documentés de plus de 150 jours de traitement par le facteur VIII.
5. Moyenne d'au moins 4 saignements nécessitant un traitement par an au cours des trois années précédentes, ou au moins 4 saignements par an au cours des 3 années précédant le début de la prophylaxie, ou signes de lésions articulaires (genou, coude ou cheville) à l'examen physique ou radiographique serait lié à l'hémophilie.
6. Statut de performance (score de Karnofsky) d'au moins 70.
7. Volonté d'utiliser une contraception barrière efficace ou de limiter les rapports sexuels aux partenaires ménopausés, stérilisés chirurgicalement ou pratiquant la contraception, pendant 12 semaines (3 mois) après la transplantation.
8. Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'hémorragie spontanée du système nerveux central au cours des 5 dernières années.

2. Déficits fonctionnels importants dans les principaux organes qui interféreraient avec le succès d'une greffe de cellules souches autologues, les lignes directrices suivantes seront utilisées :

   1. Cardiaque : Il ne doit y avoir aucun signe de dysfonctionnement cardiaque significatif (fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos < 50 %) et aucune cardiomégalie marquée. Il ne devrait pas y avoir d'hypertension incontrôlable.
   2. Rénal : DFG < 60 mL/min/1,73 m2 selon la norme institutionnelle locale telle que l'équation de créatinine CKD-EPI ou l'équivalent.
   3. Hépatique : Il ne doit y avoir aucun signe de dysfonctionnement hépatique défini comme une bilirubine sérique totale > 1,5 mg/dL et AST/ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale.
   4. Hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC)
   5. Fonction pulmonaire avec une capacité de diffusion corrigée du monoxyde de carbone (cDLCO) < 50 % prévue.
3. Antécédents d'un inhibiteur du fVIII (> 0,4 ​​Unités Bethesda/mL) incluant au moins 2 mesures effectuées à au moins une semaine d'intervalle ou tout titre unique > 5 BU/mL.
4. - Sujets ayant déjà suivi une thérapie cellulaire ou une édition de gènes / thérapie génique, y compris une greffe de cellules souches antérieure.
5. Sujets présentant des signes d'infection active ou de tout trouble immunosuppresseur, y compris la charge virale VIH actuellement détectable
6. Sujets qui sont RPR, anticorps anti-HTLV-1 et II, PCR CMV, anticorps VZV et PCR HSV positifs lors du dépistage.
7. Sujets qui ont des réactions allergiques ou une hypersensibilité à l'un des médicaments utilisés dans l'étude (c'est-à-dire la globuline anti-thymocyte, le plérixafor, le G-CSF, le busulfan, le lévétiracétam) ou aux constituants de la formulation du produit expérimental.
8. Preuve d'une infection active par l'hépatite B ou d'un porteur chronique basée sur un test ADN de l'hépatite B positif lors du dépistage.
9. Positif (charge virale détectable selon la norme institutionnelle locale) pour la présence du virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets positifs pour les anticorps anti-VHC sont éligibles tant qu'ils ont une charge virale VHC négative indétectable au moment du dépistage.
10. Sujets ayant reçu un diagnostic de trouble de la coagulation ou de saignement cliniquement pertinent autre que l'hémophilie A.
11. Utilisation de médicaments pouvant affecter l'hémostase (par ex. aspirine, ibuprofène et anti-inflammatoires non stéroïdiens sélectifs non COX-2).
12. Sujets ayant des antécédents de malignité (à l'exception du cancer de la peau non mélanique réséqué chirurgicalement) ou sujets ayant des antécédents familiaux d'un syndrome cancéreux connu chez un parent au premier degré.
13. Chirurgie planifiée dans les 6 mois suivant l'inscription (autre que les procédures d'étude).
14. Traitement avec des vaccins vivants ou des agents immunosuppresseurs systémiques, à l'exclusion des corticostéroïdes dans les 30 jours précédant la perfusion de CD68-ET3-LV CD34+.
15. Traitement avec tout produit expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies du produit expérimental (selon la plus longue) avant l'inscription.
16. Antécédents de maladie auto-immune (par exemple, maladie intestinale inflammatoire, lupus érythémateux disséminé, vascularite).
17. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, qui pourrait interférer avec les exigences de cette étude ou avoir un impact potentiel sur l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de CD68-ET3-LV CD34 + - à moins qu'il ne s'agisse d'une étude observationnelle non interventionnelle.
18. Toute condition, de l'avis des investigateurs de l'étude, qui aura un impact négatif sur la capacité du sujet à subir en toute sécurité une greffe de cellules souches autologues.
19. Toute raison, de l'avis des investigateurs de l'étude, qui aura un impact négatif sur la capacité du sujet à terminer l'essai clinique conformément au protocole d'essai.