Nivolumab 联合 Axitinib 治疗抗 PD1 难治性晚期黑色素瘤患者

纳入标准：

• 患有不可切除（III 期）或晚期（IV 期）皮肤或粘膜黑色素瘤。 葡萄膜黑色素瘤患者不符合条件。
• 在有或没有抗 CTLA4 治疗的情况下，在先前的抗 PD1 治疗中取得进展。 如果在过去 6 个月内接受治疗，患者可能在辅助治疗中出现进展。 允许之前使用 BRAF/MEK 抑制剂进行过治疗，但不是必需的。 进展必须是放射学的，疾病的进展将由放射科医师确认。 患者必须在抗 PD-1 治疗期间出现进展，定义为在转移性治疗中或在最后一次抗 PD-1 治疗后 3 个月内或在辅助治疗中治疗后 6 个月内出现明确进展。
• 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
• 患者不必患有活检疾病才有资格。 然而，患有可活检疾病的患者必须在研究开始时和第 12 周时进行活检。
• ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
• 根据协议证明足够的器官功能
• 如果脑转移患者无症状或之前接受过至少 2 周稳定的 CNS 疾病的 CNS 定向治疗，则允许他们进行脑转移。 稳定定义为无症状或影像学检查没有进展。
• 有生育能力的女性患者——妊娠试验阴性；在研究期间和最后一剂研究药物后 5 个月内使用节育措施、手术绝育或戒除异性性行为。
• 男性受试者——同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 7 个月内使用充分的避孕措施；禁欲可接受

排除标准：

• 3 级或 4 级免疫相关不良事件的既往病史或需要停止先前治疗的免疫相关不良事件。
• 高血压危象或高血压脑病史。
• 明显的血栓形成（例如 入组前 6 个月内深静脉血栓形成或肺栓塞）或出血事件。
• 既往因抗 PD1 或抗 CTLA4 引起的免疫相关不良事件的历史，在研究开始时使用 10 mg 或更少的类固醇剂量的泼尼松尚未解决至 1 级（不包括白斑和内分泌毒性）。
• 无论等级如何，既往有心肌炎或其他免疫介导的心脏不良事件、既往格林-巴利综合征、脑炎、脑膜炎或横贯性脊髓炎、既往史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症的患者均被排除在外。
• 高血压控制不佳定义为收缩压 (SBP) > 160 和/或舒张压 (DBP) > 100，尽管有抗高血压药。 如果受试者高于此目标，则允许使用抗高血压药治疗以实现更好的血压控制。 如果担心患者在诊所时血压读数不一致，则允许进行动态血压评估。
• 根据纽约心脏协会，患有 III 级或 IV 级心力衰竭。
• 在随机分组后 4 周内接受过大手术。 这不包括不需要术后入院的门诊手术。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（大于等量的强的松 10 毫克/天，除非之前有内分泌毒性）或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗（使用类固醇进行术前用药）对比成像研究是允许的）。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 对 nivolumab 或 axitinib 或其任何赋形剂过敏。
• 在研究第 1 天之前的 1 周内接受过先前的化学疗法或靶向小分子疗法，或者尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 在随机分组后 2 周内接受过放射治疗。
• 目前正在使用或预期需要使用已知强细胞色素 P450 (CYP34A4/5) 抑制剂的药物或食物进行治疗，包括但不限于阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。 注意：允许局部使用这些药物，例如 2% 酮康唑乳膏。
• 目前正在使用或预期需要使用已知为强 CYP3A4/5 诱导剂的药物进行治疗，包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平和圣约翰草。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、原位结肠癌或未接受全身治疗的非转移性前列腺癌。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 2 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有需要全身静脉注射抗生素治疗的活动性感染。
• 在过去 6 个月内有过以下任何一项
• 心肌梗塞或不稳定型心绞痛
• 室性心律失常
• 急性失代偿性心力衰竭
• 脑血管意外
• 需要入住 ICU 的高血压急症
• 存在可能影响阿昔替尼吸收的疾病，例如无法口服药物、需要静脉营养、既往胃切除术、过去 3 个月内经内窥镜检查确认的活动性消化性溃疡治疗、活动性胃肠道出血、吸收不良综合征。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到女性接受最后一剂试验治疗后 5 个月和最后一剂试验治疗后 7 个月，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子对于男性。
• 如果 CD4 计数低于 350 mm3 或血清 HIV 病毒载量 < 25,000 IU/mL，则具有已知的 HIV 病史（HIV 1/2 抗体）。
• 有乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（检测到丙型肝炎病毒 [HCV] RNA [定性]）的已知病史或阳性。 注意：在没有已知病史的情况下，只有在临床怀疑乙型或丙型肝炎时才需要进行检测。
• 目前被监禁或以其他方式拘留。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 （鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，不允许使用）

注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。