Nivolumab plus Axitinib u pacientů s anti-PD1 refrakterním pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Mít neresekovatelný (stadium III) nebo pokročilý (stadium IV) kožní nebo slizniční melanom. Pacienti s uveálním melanomem nejsou způsobilí.
• Pokrok po předchozí anti-PD1 terapii s anti-CTLA4 terapií nebo bez ní. Pacienti mohli v adjuvantní léčbě progredovat, pokud byli léčeni během posledních 6 měsíců. Předchozí léčba inhibitory BRAF/MEK je povolena, není však vyžadována. Progrese musí být rentgenová a progresi onemocnění potvrdí radiolog. U pacientů musí dojít během léčby anti-PD-1 k progresi, která je definována jako jednoznačná progrese během nebo do 3 měsíců od poslední dávky terapie anti-PD-1, pokud jsou léčeni v metastatickém nastavení, nebo do 6 měsíců, pokud jsou léčeni v adjuvantní léčbě.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
• Pacienti nemusejí mít bioptické onemocnění, aby byli způsobilí. Pacienti s biopsií onemocnění však musí podstoupit biopsii při vstupu do studie a ve 12. týdnu.
• Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci podle protokolu
• Pacienti s mozkovými metastázami jsou povoleni, pokud jsou asymptomatičtí nebo byli dříve léčeni terapií zaměřenou na CNS se stabilním onemocněním CNS po dobu alespoň 2 týdnů. Stabilní je definována jako asymptomatická nebo neprogredující při zobrazování.
• Pacientky ve fertilním věku - negativní těhotenský test; použití antikoncepce, chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity během studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studované medikace.
• Muži - souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 7 měsíců po poslední dávce studované terapie; abstinence přijatelná

Kritéria vyloučení:

• Předchozí anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nebo imunitně podmíněných nežádoucích účinků vyžadujících přerušení předchozích terapií.
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Významná trombóza (např. hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) nebo hemoragická příhoda během 6 měsíců před zařazením.
• Anamnéza předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody způsobené anti-PD1 nebo anti-CTLA4, která neustoupila na stupeň 1 na steroidní dávce prednisonu 10 mg nebo méně v době vstupu do studie (s výjimkou vitiliga a endokrinní toxicity).
• Pacienti s předchozí myokarditidou nebo jinými imunitně zprostředkovanými srdečními nežádoucími příhodami, předchozím Guillain-Barre syndromem, encefalitidou, meningitidou nebo transverzální myelitidou, předchozím Stevens-Johnsonovým syndromem nebo toxickou epidermální nekrolýzou jsou vyloučeni bez ohledu na stupeň.
• Špatně kontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) > 160 a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 100 navzdory antihypertenzivům. Pokud je subjekt nad tímto cílem, je povolena léčba antihypertenzivy k dosažení lepší kontroly krevního tlaku. Ambulantní měření krevního tlaku je povoleno, pokud existuje obava z nesrovnalostí naměřených hodnot krevního tlaku, když jsou pacienti na klinice.
• Má srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association.
• Během 4 týdnů od randomizace prodělal velkou operaci. Nepatří sem ambulantní operace, které nevyžadují pooperační příjem.
• Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává systémovou léčbu steroidy (větší než ekvivalent prednisonu 10 mg denně, s výjimkou předchozí endokrinní toxicity) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby (premedikace steroidy pro kontrastní zobrazovací studie je povoleno).
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Hypersenzitivita na nivolumab nebo axitinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Prodělal předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 1 týdne před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
• Do 2 týdnů od randomizace prodělal ozařování.
• Má současné užívání nebo předpokládanou potřebu léčby léky nebo potravinami, které jsou známé silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP34A4/5), včetně, ale bez omezení na ně, atazanaviru, klarithromycinu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, telitromycinu, telithromycinu, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva. POZNÁMKA: Místní použití těchto léků, jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
• Má současné užívání nebo předpokládanou potřebu léčby léky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4/5, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu a třezalky tečkované.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, in situ karcinom děložního čípku, in situ karcinom tlustého střeva nebo nemetastatický karcinom prostaty, který není na systémové terapii.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. substituční terapie tyroxinem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou IV antibiotickou léčbu.
• Během posledních 6 měsíců měl některý z následujících problémů
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris
• Ventrikulární arytmie
• Akutní dekompenzované srdeční selhání
• Cévní mozková příhoda
• Hypertenzní pohotovost vyžadující přijetí na JIP
• Přítomnost poruchy, která může ovlivnit absorpci axitinibu, jako je neschopnost užívat perorální léky, požadavek na IV výživu, předchozí resekce žaludku, léčba aktivního peptického vředu potvrzeného endoskopií během posledních 3 měsíců, aktivní gastrointestinální krvácení, malabsorpční syndrom.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 5 měsíců po poslední dávce zkušební léčby u žen a 7 měsíců po poslední dávce zkušební léčby pro muže.
• Má známou historii HIV (protilátky HIV 1/2), pokud je počet CD4 nižší než 350 mm3 nebo sérová virová zátěž HIV < 25 000 IU/ml.
• Má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (je zjištěna kvalitativní RNA viru hepatitidy C [HCV]). Poznámka: Bez známé anamnézy je nutné testování provést pouze v případě klinického podezření na hepatitidu B nebo C.
• V současné době je vězněn nebo jinak zadržován.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. (intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny)

Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.