Ниволумаб плюс акситиниб у пациентов с распространенной меланомой, рефрактерной к анти-PD1

Критерии включения:

• Наличие нерезектабельной (стадия III) или запущенной (стадия IV) меланомы кожи или слизистых оболочек. Пациенты с увеальной меланомой не подходят.
• Прогрессирование на предшествующей терапии анти-PD1 с терапией анти-CTLA4 или без нее. Пациенты могут прогрессировать в условиях адъювантной терапии, если лечение проводилось в течение последних 6 месяцев. Предварительное лечение ингибиторами BRAF/MEK разрешено, однако не требуется. Прогрессирование должно быть рентгенологическим, и прогрессирование заболевания должно быть подтверждено рентгенологом. Пациенты должны иметь прогрессирование во время терапии анти-PD-1, определяемое как однозначное прогрессирование на фоне или в течение 3 месяцев после последней дозы анти-PD-1 терапии, если лечение проводится в условиях метастазирования, или в течение 6 месяцев, если лечение проводится в условиях адъювантной терапии.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
• Пациенты не должны иметь биопсийное заболевание, чтобы иметь право на участие. Тем не менее, пациенты с заболеванием, поддающимся биопсии, должны пройти биопсию при включении в исследование и на 12-й неделе.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Демонстрация адекватной функции органов согласно протоколу
• Пациенты с метастазами в головной мозг допускаются, если они бессимптомны или ранее лечились направленной терапией ЦНС со стабильным заболеванием ЦНС в течение не менее 2 недель. Стабильный определяется как бессимптомный или не прогрессирующий при визуализации.
• Пациентки детородного возраста - отрицательный тест на беременность; использование противозачаточных средств, хирургическая стерильность или воздержание от гетеросексуальной активности во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола - соглашаются использовать адекватную контрацепцию, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии; воздержание приемлемо

Критерий исключения:

• Иммунные нежелательные явления 3 или 4 степени в анамнезе или иммунозависимые нежелательные явления, требующие прекращения предшествующей терапии.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Значительные тромботические (например, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия) или геморрагический эпизод в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• В анамнезе неблагоприятное явление, связанное с иммунной системой, вызванное анти-PD1 или анти-CTLA4, которое не разрешилось до степени 1 на стероидной дозе преднизолона 10 мг или менее на момент включения в исследование (за исключением витилиго и эндокринной токсичности).
• Пациенты с предшествующим миокардитом или другими иммуноопосредованными сердечными нежелательными явлениями, предшествующим синдромом Гийена-Барре, энцефалитом, менингитом или поперечным миелитом, предшествующим синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом исключаются независимо от степени тяжести.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) > 160 и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100, несмотря на антигипертензивные средства. Если субъект выше этой цели, разрешено лечение антигипертензивными средствами для достижения лучшего контроля артериального давления. Амбулаторная оценка артериального давления разрешена, если есть опасения по поводу несоответствия показаний артериального давления во время пребывания пациентов в клинике.
• Имеет сердечную недостаточность класса III или IV по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель после рандомизации. Сюда не входят амбулаторные операции, не требующие послеоперационной госпитализации.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (больше, чем эквивалент преднизолона в дозе 10 мг в день, за исключением предшествующей эндокринной токсичности) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения (премедикация стероидами). для исследований с контрастированием разрешено).
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Повышенная чувствительность к ниволумабу или акситинибу или любому из их вспомогательных веществ.
• Прошел предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 1 недели до начала исследования, или кто не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Получил облучение в течение 2 недель после рандомизации.
• В настоящее время принимает или предполагает необходимость лечения препаратами или продуктами питания, известными как сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP34A4/5), включая, помимо прочего, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин , вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешается местное применение этих препаратов, таких как 2% крем кетоконазола.
• В настоящее время использует или предполагает необходимость лечения препаратами, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A4/5, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин и зверобой продырявленный.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, рак шейки матки in situ, рак толстой кишки in situ или неметастатический рак предстательной железы, не получающий системной терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 2 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной внутривенной антибактериальной терапии.
• Имели ли вы что-либо из следующего в течение последних 6 месяцев
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия
• Желудочковая аритмия
• Острая декомпенсированная сердечная недостаточность
• Нарушение мозгового кровообращения
• Неотложная гипертоническая болезнь, требующая госпитализации в отделение интенсивной терапии
• Наличие расстройств, которые могут повлиять на всасывание акситиниба, таких как неспособность принимать пероральные препараты, потребность в внутривенном питании, предшествующая резекция желудка, лечение активной пептической язвы, подтвержденной эндоскопией в течение последних 3 месяцев, активное желудочно-кишечное кровотечение, синдром мальабсорбции.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга до 5 месяцев после последней дозы пробного лечения для женщин и 7 месяцев после последней дозы пробного лечения. для мужчин.
• Имеет известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2), если количество CD4 менее 350 мм3 или вирусная нагрузка ВИЧ в сыворотке < 25 000 МЕ/мл.
• Имеет известный анамнез или положительный результат на гепатит B (реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (обнаружена РНК вируса гепатита C [HCV] [качественно]). Примечание. При отсутствии анамнеза тестирование необходимо проводить только при наличии клинического подозрения на гепатит В или С.
• В настоящее время находится в заключении или иным образом задержан.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. (интраназальные вакцины против гриппа iN (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению)

Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.

Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.