Nivolumab plus axitinib bij patiënten met anti-PD1 refractair gevorderd melanoom

Inclusiecriteria:

• Een inoperabel (stadium III) of gevorderd (stadium IV) melanoom van de huid of de slijmvliezen hebben. Patiënten met oogmelanoom komen niet in aanmerking.
• Vooruitgang op eerdere anti-PD1-therapie met of zonder anti-CTLA4-therapie. Patiënten kunnen vooruitgang hebben geboekt in de adjuvante setting als ze in de afgelopen 6 maanden zijn behandeld. Voorafgaande behandeling met BRAF/MEK-remmers toegestaan, echter niet vereist. Progressie moet radiografisch zijn en progressie van de ziekte zal worden bevestigd door een radioloog. Patiënten moeten progressie hebben vertoond tijdens anti-PD-1-therapie, gedefinieerd als ondubbelzinnige progressie op of binnen 3 maanden na de laatste dosis anti-PD-1-therapie indien behandeld in de gemetastaseerde setting, of binnen 6 maanden indien behandeld in de adjuvante setting.
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
• Patiënten hoeven geen biopsie te hebben om in aanmerking te komen. Patiënten met een biopsiebare ziekte moeten echter een biopsie ondergaan bij aanvang van het onderzoek en in week 12.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie, volgens protocol
• Patiënten met hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als ze asymptomatisch zijn of eerder zijn behandeld met CZS-gerichte therapie met stabiele CZS-aandoening gedurende ten minste 2 weken. Stabiel wordt gedefinieerd als asymptomatisch of niet vorderend bij beeldvorming.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden - negatieve zwangerschapstesten; anticonceptie gebruiken, chirurgisch steriel zijn of zich onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens de studie en gedurende 5 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
• Mannelijke proefpersonen - stemmen ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 7 maanden na de laatste dosis studietherapie; onthouding acceptabel

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van graad 3 of 4 immuungerelateerde bijwerkingen of immuungerelateerde bijwerkingen waarvoor stopzetting van eerdere therapieën nodig was.
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Aanzienlijke trombotische (bijv. diepe veneuze trombose of longembolie) of hemorragische gebeurtenis binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Voorgeschiedenis van eerdere immuungerelateerde bijwerkingen als gevolg van een anti-PD1 of anti-CTLA4 die niet is verdwenen naar graad 1 op een steroïde dosis prednison 10 mg of minder op het moment van aanvang van de studie (exclusief vitiligo en endocriene toxiciteit).
• Patiënten met eerdere myocarditis of andere immuungemedieerde cardiale bijwerkingen, eerder Guillain-Barre-syndroom, encefalitis, meningitis of transversale myelitis, eerder Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn uitgesloten, ongeacht de graad.
• Slecht gecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) > 160 en/of diastolische bloeddruk (DBP) > 100 ondanks antihypertensiva. Als de patiënt boven dit doel zit, is behandeling met antihypertensiva om de bloeddruk beter onder controle te krijgen, toegestaan. Ambulante bloeddrukmeting is toegestaan ​​als er bezorgdheid bestaat over afwijkende bloeddrukmetingen terwijl patiënten in de kliniek zijn.
• Heeft klasse III of IV hartfalen op basis van de New York Heart Association.
• Heeft binnen 4 weken na randomisatie een grote operatie ondergaan. Dit geldt niet voor poliklinische operaties waarvoor geen postoperatieve opname nodig is.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (meer dan het equivalent van 10 mg prednison per dag, tenzij voor eerdere endocriene toxiciteit) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling (premedicatie met steroïden voor contrastbeeldonderzoek is toegestaan).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Overgevoeligheid voor nivolumab of axitinib, of voor één van de hulpstoffen.
• Eerder chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen heeft gehad binnen 1 week voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Heeft binnen 2 weken na randomisatie bestraling gehad.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke cytochroom P450 (CYP34A4/5)-remmers zijn, waaronder maar niet beperkt tot atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine , voriconazol en pompelmoes of pompelmoessap. OPMERKING: Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen, zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn, inclusief maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint-janskruid.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan, in situ baarmoederhalskanker, in situ colonkanker of niet-gemetastaseerde prostaatkanker die geen systemische therapie krijgt.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie waarvoor systemische intraveneuze antibioticatherapie nodig is.
• Heeft in de afgelopen 6 maanden een van de volgende zaken gehad
• Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris
• Ventriculaire aritmie
• Acuut gedecompenseerd hartfalen
• Cerebrovasculair accident
• Hypertensieve noodsituatie waarvoor opname op de IC vereist is
• Aanwezigheid van een stoornis die de absorptie van axitinib kan beïnvloeden, zoals onvermogen om orale medicatie in te nemen, behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere maagresectie, behandeling van actieve maagzweer bevestigd door endoscopie in de afgelopen 3 maanden, actieve gastro-intestinale bloeding, malabsorptiesyndroom.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 5 maanden na de laatste dosis proefbehandeling voor vrouwen en 7 maanden na de laatste dosis proefbehandeling voor mannen.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv (hiv 1/2 antilichamen) als de CD4-telling minder is dan 350 mm3 of de serum hiv-virusbelasting < 25.000 IE/ml is.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Let op: Zonder bekende anamnese hoeft er alleen getest te worden als er een klinische verdenking is op Hepatitis B of C.
• Zit momenteel in de gevangenis of wordt anderszins vastgehouden.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. (intranasale iNinfluenza-vaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan)

Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.