Nivolumab Plus Axitinib hos patienter med anti-PD1 refraktärt avancerad melanom

Inklusionskriterier:

• Har opererbart (stadium III) eller framskridet (stadium IV) kutant eller mukosalt melanom. Patienter med uvealt melanom är inte behöriga.
• Framsteg på tidigare anti-PD1-behandling med eller utan anti-CTLA4-behandling. Patienter kan ha utvecklats i adjuvansbehandlingen om de behandlats inom de senaste 6 månaderna. Tidigare behandling med BRAF/MEK-hämmare tillåten, dock ej nödvändig. Progression måste vara röntgenbild och sjukdomsprogression kommer att bekräftas av en radiolog. Patienterna måste ha utvecklats under anti-PD-1-terapi, definierat som entydig progression på eller inom 3 månader efter den sista dosen av anti-PD-1-behandling om de behandlas i metastaserande miljö, eller inom 6 månader om de behandlas i adjuvant miljö.
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1.
• Patienter behöver inte ha biopsierbar sjukdom för att vara berättigade. Patienter med biopsierbar sjukdom måste dock genomgå biopsi vid studiestart och vecka 12.
• Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Visa adekvat organfunktion, enligt protokoll
• Patienter med hjärnmetastaser är tillåtna om de är asymtomatiska eller tidigare behandlade med CNS-riktad terapi med stabil CNS-sjukdom i minst 2 veckor. Stabil definieras som asymtomatisk eller inte framskridande vid bildbehandling.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder - negativt graviditetstest; användning av preventivmedel, kirurgiskt steril eller avstå från heterosexuell aktivitet under studien och i 5 månader efter den sista dosen av studiemedicinering.
• Manliga försökspersoner - samtycker till att använda ett adekvat preventivmedel med början med den första dosen av studieterapin till och med 7 månader efter den sista dosen av studieterapin; acceptabel avhållsamhet

Exklusions kriterier:

• Tidigare immunrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 eller immunrelaterade biverkningar som kräver avbrytande av tidigare behandlingar.
• Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Signifikant trombotisk (t.ex. djup ventrombos eller lungemboli) eller hemorragisk händelse inom 6 månader före inskrivningen.
• Historik med tidigare immunrelaterad biverkning på grund av en anti-PD1 eller anti-CTLA4 som inte har försvunnit till grad 1 på en steroiddos av prednison 10 mg eller mindre vid tidpunkten för studiestart (exklusive vitiligo och endokrin toxicitet).
• Patienter med tidigare myokardit eller andra immunmedierade hjärtbiverkningar, tidigare Guillain-Barre syndrom, encefalit, meningit eller transversell myelit, tidigare Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys exkluderas oavsett grad.
• Dåligt kontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck (SBP) > 160 och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 100 trots blodtryckssänkande medel. Om patienten är över detta mål är behandling med blodtryckssänkande medel tillåten för att uppnå bättre blodtryckskontroll. Ambulatorisk blodtrycksbedömning är tillåten om det finns oro för avvikande blodtrycksavläsningar medan patienter är på kliniken.
• Har klass III eller IV hjärtsvikt baserat på New York Heart Association.
• Har genomgått en större operation inom 4 veckor efter randomisering. Detta inkluderar inte polikliniska operationer som inte kräver postoperativ inläggning.
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (mer än motsvarande prednison 10 mg dagligen, såvida inte för tidigare endokrin toxicitet) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen (premedicinering med steroider) för kontrastundersökningar är tillåtet).
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Överkänslighet mot nivolumab eller axitinib, eller något av deras hjälpämnen.
• Har tidigare haft kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler inom 1 vecka före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
• Har fått strålning inom 2 veckor efter randomisering.
• Har aktuell användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel eller livsmedel som är kända starka cytokrom P450 (CYP34A4/5) hämmare inklusive men inte begränsat till atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, troleandomycin , vorikonazol och grapefrukt eller grapefruktjuice. OBS: Lokal användning av dessa mediciner, såsom 2% ketokonazolkräm är tillåten.
• Har aktuell användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel som är kända för att vara starka CYP3A4/5-inducerare, inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin och johannesört.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi, in situ cervixcancer, in situ koloncancer eller icke-metastaserande prostatacancer som inte har fått systemisk terapi.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 2 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk IV antibiotikabehandling.
• Har haft något av följande under de senaste 6 månaderna
• Hjärtinfarkt eller instabil angina
• Ventrikulär arytmi
• Akut dekompenserad hjärtsvikt
• Cerebrovaskulär olycka
• Hypertensiv nödsituation som kräver inläggning på intensivvårdsavdelning
• Förekomst av en störning som kan påverka absorptionen av axitinib, såsom oförmåga att ta oral medicin, krav på IV-försörjning, tidigare gastrisk resektion, behandling för aktivt magsår bekräftat med endoskopi under de senaste 3 månaderna, aktiv GI-blödning, malabsorptionssyndrom.
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till 5 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen för kvinnor och 7 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen för män.
• Har en känd historia av HIV (HIV 1/2 antikroppar) om CD4-talet är mindre än 350 mm3 eller serummängden av HIV-virus är < 25 000 IE/ml.
• Har en känd historia av eller är positiv för hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C (hepatit C virus [HCV] RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: Utan känd historia behöver testning endast utföras om det finns klinisk misstanke om hepatit B eller C.
• Är för närvarande fängslad eller på annat sätt häktad.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. (intranasala iNinfluensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna)

Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.