Nivolumab Plus Axitinib in pazienti con melanoma avanzato refrattario anti-PD1

Criterio di inclusione:

• Avere un melanoma cutaneo o della mucosa non resecabile (stadio III) o avanzato (stadio IV). I pazienti con melanoma uveale non sono ammissibili.
• Progressione con precedente terapia anti-PD1 con o senza terapia anti-CTLA4. I pazienti possono essere progrediti nel setting adiuvante se trattati negli ultimi 6 mesi. Trattamento precedente con inibitori BRAF/MEK consentito, ma non richiesto. La progressione deve essere radiografica e la progressione della malattia sarà confermata da un radiologo. I pazienti devono essere progrediti durante la terapia anti-PD-1, definita come progressione inequivocabile durante o entro 3 mesi dall'ultima dose di terapia anti-PD-1 se trattati nel setting metastatico, o entro 6 mesi se trattati nel setting adiuvante.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
• I pazienti non devono avere una malattia biopsiabile per essere ammissibili. Tuttavia, i pazienti con malattia biopsiabile devono essere sottoposti a biopsia all'ingresso nello studio e alla settimana 12.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
• Dimostrare un'adeguata funzione degli organi, per protocollo
• I pazienti con metastasi cerebrali sono ammessi se sono asintomatici o precedentemente trattati con terapia diretta al SNC con malattia del SNC stabile per almeno 2 settimane. Stabile è definito come asintomatico o non in progressione all'imaging.
• Pazienti in età fertile - test di gravidanza negativo; uso del controllo delle nascite, chirurgicamente sterile o astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Soggetti di sesso maschile - accettano di utilizzare un contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio; astinenza accettabile

Criteri di esclusione:

• Storia precedente di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4 o eventi avversi immuno-correlati che richiedono l'interruzione di terapie precedenti.
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Trombosi significative (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o evento emorragico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• - Anamnesi di precedente evento avverso immuno-correlato dovuto a un anti-PD1 o anti-CTLA4 che non si è risolto al grado 1 con una dose steroidea di prednisone 10 mg o inferiore al momento dell'ingresso nello studio (escluse vitiligine e tossicità endocrina).
• I pazienti con precedente miocardite o altri eventi avversi cardiaci immuno-mediati, precedente sindrome di Guillain-Barré, encefalite, meningite o mielite trasversa, precedente sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica sono esclusi indipendentemente dal grado.
• Ipertensione scarsamente controllata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 nonostante gli antipertensivi. Se il soggetto è al di sopra di questo obiettivo, è consentito il trattamento con antipertensivi per ottenere un migliore controllo della pressione arteriosa. La valutazione ambulatoriale della pressione arteriosa è consentita se vi è preoccupazione per letture discrepanti della pressione arteriosa mentre i pazienti sono in clinica.
• Ha un'insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla randomizzazione. Ciò non include gli interventi chirurgici ambulatoriali che non richiedono il ricovero post-operatorio.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (superiore all'equivalente di prednisone 10 mg al giorno, a meno che per precedente tossicità endocrina) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova (premedicazione con steroidi per gli studi di imaging con mezzo di contrasto è consentito).
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ipersensibilità a nivolumab o axitinib o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• - Ha avuto una precedente chemioterapia o una terapia mirata a piccole molecole entro 1 settimana prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• - Ha ricevuto radiazioni entro 2 settimane dalla randomizzazione.
• Ha l'uso corrente o la necessità anticipata di trattamento con farmaci o alimenti che sono noti forti inibitori del citocromo P450 (CYP34A4/5) inclusi ma non limitati a atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina , voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo. NOTA: è consentito l'uso topico di questi farmaci, come la crema di ketoconazolo al 2%.
• Ha un uso attuale o ha la necessità anticipata di trattamento con farmaci noti per essere forti induttori del CYP3A4/5, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, carcinoma cervicale in situ, carcinoma del colon in situ o carcinoma prostatico non metastatico non in terapia sistemica.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica EV.
• Ha avuto una delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi
• Infarto del miocardio o angina instabile
• Aritmia ventricolare
• Scompenso cardiaco acuto scompensato
• Incidente cerebrovascolare
• Emergenza ipertensiva che richiede il ricovero in terapia intensiva
• Presenza di un disturbo che può influire sull'assorbimento di axitinib, come l'incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione EV, precedente resezione gastrica, trattamento per ulcera peptica attiva confermata dall'endoscopia negli ultimi 3 mesi, emorragia gastrointestinale attiva, sindrome da malassorbimento.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale per le donne e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale per i maschi.
• Ha una storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2) se la conta dei CD4 è inferiore a 350 mm3 o la carica virale sierica dell'HIV è < 25.000 UI/mL.
• Ha una storia nota di o è positivo per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]). Nota: senza anamnesi nota, il test deve essere eseguito solo in caso di sospetto clinico di epatite B o C.
• È attualmente incarcerato o altrimenti detenuto.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. (i vaccini intranasali contro l'influenza (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti)

Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.