Nivolumab Plus aksitinibi potilailla, joilla on anti-PD1-refractory pitkälle edennyt melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on ei-leikkauskelvoton (vaihe III) tai pitkälle edennyt (vaihe IV) ihon tai limakalvon melanooma. Potilaat, joilla on uveaalinen melanooma, eivät ole tukikelpoisia.
• Edistynyt aikaisemmalla anti-PD1-hoidolla anti-CTLA4-hoidon kanssa tai ilman. Potilaat ovat saattaneet edetä adjuvanttihoidossa, jos niitä on hoidettu viimeisen 6 kuukauden aikana. Aiempi hoito BRAF/MEK-estäjillä sallittu, mutta ei vaadita. Etenemisen on oltava röntgenkuvaa, ja radiologi vahvistaa taudin etenemisen. Potilaiden on oltava edenneet anti-PD-1-hoidon aikana, mikä määritellään yksiselitteiseksi etenemiseksi viimeisimmän anti-PD-1-hoidon aikana tai 3 kuukauden kuluessa viimeisestä anti-PD-1-hoidon annoksesta, jos niitä hoidetaan metastaattisissa olosuhteissa, tai 6 kuukauden sisällä, jos niitä hoidetaan adjuvanttihoitona.
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.
• Potilailla ei tarvitse olla biopsiaa, jotta he olisivat kelvollisia. Potilaille, joilla on biopsiaa saava sairaus, on kuitenkin tehtävä biopsia tutkimukseen tullessa ja viikolla 12.
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla.
• Osoita riittävä elimen toiminta protokollan mukaan
• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat sallittuja, jos he ovat oireettomia tai ovat aiemmin saaneet stabiilin keskushermoston sairauden keskushermostohoitoa vähintään 2 viikon ajan. Stabiili määritellään oireettomaksi tai etenemättömäksi kuvantamisessa.
• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat - negatiivinen raskaustesti; ehkäisyn käyttö, kirurgisesti steriili tai pidättyvä heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Miespuoliset koehenkilöt - suostuvat käyttämään riittävää ehkäisyä alkaen ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen; pidättyvyys hyväksyttävää

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmin asteen 3 tai 4 immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia tai immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia, jotka vaativat aikaisempien hoitojen lopettamista.
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Merkittävä tromboottinen (esim. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia) tai verenvuototapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Aiempi immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma, joka johtuu anti-PD1:stä tai anti-CTLA4:stä, joka ei ole parantunut asteeseen 1 prednisonin steroidiannoksella 10 mg tai vähemmän tutkimukseen osallistumishetkellä (lukuun ottamatta vitiligoa ja endokriinistä toksisuutta).
• Potilaat, joilla on aiempi sydänlihastulehdus tai muut immuunivälitteiset sydämen haittatapahtumat, Guillain-Barren oireyhtymä, enkefaliitti, aivokalvontulehdus tai transversaalinen myeliitti, aiempi Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, suljetaan pois asteesta riippumatta.
• Huonosti hallinnassa oleva hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi (SBP) > 160 ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) > 100 verenpainelääkkeistä huolimatta. Jos koehenkilö ylittää tämän tavoitteen, hoito verenpainelääkkeillä paremman verenpaineen hallinnan saavuttamiseksi on sallittu. Ambulatorinen verenpaineen mittaus on sallittu, jos potilaan verenpainelukemat ovat poikkeavia klinikalla ollessaan.
• Hänellä on luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin mukaan.
• Hänelle on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä satunnaistamisen jälkeen. Tämä ei sisällä avohoitoleikkauksia, jotka eivät vaadi postoperatiivista vastaanottoa.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (suurempi kuin 10 mg:n prednisonia vuorokaudessa, paitsi jos kyseessä on aikaisempi endokriininen toksisuus) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta (esilääkitys steroideilla) kontrastikuvaustutkimuksia varten on sallittu).
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Yliherkkyys nivolumabille tai aksitinibille tai jollekin niiden apuaineelle.
• Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 1 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.
• Hän on saanut säteilyä 2 viikon sisällä satunnaistamisesta.
• Onko hänellä tällä hetkellä käytössä tai oletettu hoitotarve lääkkeillä tai elintarvikkeilla, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450:n (CYP34A4/5) estäjiä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, troteliantromysiini, vorikonatsoli ja greippi tai greippimehu. HUOMAA: Näiden lääkkeiden, kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua.
• Hänellä on tällä hetkellä käytössä tai odotettavissa oleva hoitotarve lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5-indusoijia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampiini ja mäkikuisma.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon levyepiteelisyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantava hoito, in situ kohdunkaulan syöpä, in situ paksusuolen syöpä tai ei-metastaattinen eturauhassyöpä, joka ei saa systeemistä hoitoa.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä IV antibioottihoitoa.
• Onko hänellä ollut jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana
• Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris
• Ventrikulaarinen rytmihäiriö
• Akuutti dekompensoitu sydämen vajaatoiminta
• Aivoverenkiertohäiriö
• Hypertensiivinen hätätilanne, joka vaatii tehohoitoon pääsyn
• Häiriö, joka voi vaikuttaa aksitinibin imeytymiseen, kuten kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä, suonensisäisen ravinnon tarve, aiempi mahalaukun resektio, endoskopialla viimeisen 3 kuukauden aikana varmistetun aktiivisen peptisen haavan hoito, aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto, imeytymishäiriö.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lasten syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen naisille ja 7 kuukautta viimeisen koehoitoannoksen jälkeen miehille.
• Hänellä on tiedossa HIV (HIV 1/2 -vasta-aineet), jos CD4-määrä on alle 350 mm3 tai seerumin HIV-viruskuorma on < 25 000 IU/ml.
• Hänellä on tiedossa tai on positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (hepatiitti C viruksen [HCV] RNA [laadullinen] havaitaan). Huomautus: Jos historiaa ei tiedetä, testit on suoritettava vain, jos kliinisesti epäillään B- tai C-hepatiittia.
• On tällä hetkellä vangittuna tai muuten pidätettynä.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. (intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja)

Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.

Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.