Niwolumab plus aksytynib u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem opornym na leczenie anty-PD1

Kryteria przyjęcia:

• Mają nieoperacyjnego (stadium III) lub zaawansowanego (stadium IV) czerniaka skóry lub błon śluzowych. Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka nie kwalifikują się.
• Postęp podczas wcześniejszej terapii anty-PD1 z terapią anty-CTLA4 lub bez niej. U pacjentów leczonych w ciągu ostatnich 6 miesięcy mogła nastąpić progresja w leczeniu adjuwantowym. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK dozwolone, ale nie wymagane. Progresja musi być radiograficzna, a progresja choroby zostanie potwierdzona przez radiologa. Podczas terapii anty-PD-1 u pacjentów musi wystąpić progresja, zdefiniowana jako jednoznaczna progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki terapii anty-PD-1, jeśli jest leczona z powodu przerzutów, lub w ciągu 6 miesięcy, jeśli jest leczona w leczeniu uzupełniającym.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
• Pacjenci nie muszą mieć choroby biopsyjnej, aby kwalifikować się. Jednak pacjenci z chorobą podatną na biopsję muszą zostać poddani biopsji na początku badania i w 12. tygodniu.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, zgodnie z protokołem
• Pacjenci z przerzutami do mózgu są dopuszczeni, jeśli nie mają objawów lub byli wcześniej leczeni terapią ukierunkowaną na OUN ze stabilną chorobą OUN przez co najmniej 2 tygodnie. Stabilny jest definiowany jako bezobjawowy lub bez progresji w badaniach obrazowych.
• pacjentki w wieku rozrodczym – negatywny wynik testu ciążowego; stosowanie antykoncepcji, chirurgiczna sterylność lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej podczas badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• mężczyźni – zgadzają się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii; akceptowalna abstynencja

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego 3. lub 4. stopnia w wywiadzie lub zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego wymagające przerwania wcześniejszego leczenia.
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Znaczna zakrzepica (np. zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna) lub incydent krwotoczny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Historia wcześniejszego zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego spowodowanego anty-PD1 lub anty-CTLA4, które nie ustąpiło do stopnia 1 po sterydowej dawce prednizonu 10 mg lub mniejszej w momencie włączenia do badania (z wyłączeniem bielactwa i toksyczności hormonalnej).
• Pacjenci z wcześniejszym zapaleniem mięśnia sercowego lub innymi kardiologicznymi zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, przebytym zespołem Guillain-Barre, zapaleniem mózgu, zapaleniem opon mózgowych lub poprzecznym zapaleniem rdzenia, wcześniejszym zespołem Stevensa-Johnsona lub martwicą toksyczno-rozpływną naskórka są wykluczeni niezależnie od stopnia zaawansowania.
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych. Jeśli pacjent przekracza ten cel, dozwolone jest leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi w celu uzyskania lepszej kontroli ciśnienia krwi. Ambulatoryjna ocena ciśnienia krwi jest dozwolona, ​​jeśli istnieje obawa o rozbieżne odczyty ciśnienia krwi podczas pobytu pacjenta w klinice.
• Ma niewydolność serca klasy III lub IV w oparciu o New York Heart Association.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni od randomizacji. Nie obejmuje to zabiegów ambulatoryjnych, które nie wymagają hospitalizacji pooperacyjnej.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii steroidowej (większej niż odpowiednik prednizonu w dawce 10 mg na dobę, z wyjątkiem wcześniejszej toksyczności hormonalnej) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (premedykacja steroidami) do badań obrazowania z kontrastem jest dozwolone).
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Nadwrażliwość na niwolumab lub aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 1 tygodnia przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
• Miał radioterapię w ciągu 2 tygodni od randomizacji.
• Obecnie stosuje lub przewiduje potrzebę leczenia lekami lub pokarmami, które są silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP34A4/5), w tym między innymi atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną , worykonazol i grejpfrut lub sok grejpfrutowy. UWAGA: Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków, np. 2% kremu z ketokonazolem.
• Obecnie stosuje lub przewiduje potrzebę leczenia lekami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4/5, w tym między innymi karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną i dziurawcem.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, raka szyjki macicy in situ, raka okrężnicy in situ lub raka gruczołu krokowego bez przerzutów, który nie jest leczony systemowo.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą ogólnoustrojowej antybiotykoterapii dożylnej.
• Miał którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna
• Arytmia komorowa
• Ostra zdekompensowana niewydolność serca
• Incydent naczyniowo-mózgowy
• Nadciśnieniowy stan nagły wymagający przyjęcia na OIOM
• Obecność zaburzeń, które mogą mieć wpływ na wchłanianie aksytynibu, takich jak niezdolność do przyjmowania leków doustnych, konieczność żywienia dożylnego, przebyta resekcja żołądka, leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka potwierdzone endoskopowo w ciągu ostatnich 3 miesięcy, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku dla kobiet i 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku dla mężczyzn.
• Ma znaną historię HIV (przeciwciała HIV 1/2), jeśli liczba CD4 jest mniejsza niż 350 mm3 lub miano wirusa HIV w surowicy wynosi < 25 000 IU/ml.
• Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B lub ma pozytywny wynik na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]). Uwaga: Bez znanej historii badania należy wykonać tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie zapalenia wątroby typu B lub C.
• Obecnie przebywa w więzieniu lub jest przetrzymywany w inny sposób.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. (donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone)

Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.