Nivolumab Plus Axitinib hos pasienter med anti-PD1 refraktært avansert melanom

Inklusjonskriterier:

• Har ikke-opererbart (stadium III) eller avansert (stadium IV) kutant eller slimhinne melanom. Pasienter med uvealt melanom er ikke kvalifisert.
• Fremgang på tidligere anti-PD1-behandling med eller uten anti-CTLA4-behandling. Pasienter kan ha utviklet seg i adjuvant setting hvis de ble behandlet i løpet av de siste 6 månedene. Forhåndsbehandling med BRAF/MEK-hemmere tillatt, men ikke nødvendig. Progresjon må være radiografisk, og sykdomsprogresjon vil bli bekreftet av en radiolog. Pasienter må ha progrediert under anti-PD-1-behandling, definert som utvetydig progresjon på eller innen 3 måneder etter siste dose av anti-PD-1-behandling hvis behandlet i metastatisk setting, eller innen 6 måneder hvis behandlet i adjuvant setting.
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1.
• Pasienter trenger ikke å ha biopsierbar sykdom for å være kvalifisert. Pasienter med biopsierbar sykdom må imidlertid gjennomgå biopsi ved studiestart og uke 12.
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon, i henhold til protokoll
• Pasienter med hjernemetastaser tillates dersom de er asymptomatiske eller tidligere behandlet med CNS-rettet terapi med stabil CNS-sykdom i minst 2 uker. Stabil er definert som asymptomatisk eller ikke progredierende på bildediagnostikk.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder - negativ graviditetstesting; bruk av prevensjon, kirurgisk steril eller avstå fra heteroseksuell aktivitet under studien og i 5 måneder etter siste dose med studiemedisin.
• Mannlige forsøkspersoner - samtykker i å bruke en adekvat prevensjon fra den første dosen av studieterapien til 7 måneder etter den siste dosen av studieterapien; akseptabel avholdenhet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere immunrelaterte bivirkninger av grad 3 eller 4 eller immunrelaterte bivirkninger som krever seponering av tidligere behandlinger.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig trombose (f.eks. dyp venetrombose eller lungeemboli) eller hemoragisk hendelse innen 6 måneder før innmelding.
• Anamnese med tidligere immunrelatert bivirkning på grunn av en anti-PD1 eller anti-CTLA4 som ikke har gått over til grad 1 på en steroiddose av prednison 10 mg eller mindre på tidspunktet for studiestart (unntatt vitiligo og endokrin toksisitet).
• Pasienter med tidligere myokarditt eller andre immunmedierte hjertebivirkninger, tidligere Guillain-Barre syndrom, encefalitt, meningitt eller transversell myelitt, tidligere Stevens-Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er ekskludert uavhengig av grad.
• Dårlig kontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk (SBP) > 160 og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) > 100 til tross for antihypertensiva. Hvis pasienten er over dette målet, er behandling med antihypertensiva for å oppnå bedre blodtrykkskontroll tillatt. Ambulatorisk blodtrykksvurdering er tillatt hvis det er bekymring for avvikende blodtrykksmålinger mens pasienter er på klinikken.
• Har klasse III eller IV hjertesvikt basert på New York Heart Association.
• Har hatt en større operasjon innen 4 uker etter randomisering. Dette inkluderer ikke polikliniske operasjoner som ikke krever postoperativ innleggelse.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling (større enn tilsvarende prednison 10 mg daglig, med mindre for tidligere endokrin toksisitet) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling (premedisinering med steroider) for kontrastundersøkelser er tillatt).
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Overfølsomhet overfor nivolumab eller axitinib, eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har hatt tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler innen 1 uke før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
• Har fått stråling innen 2 uker etter randomisering.
• Har nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler eller matvarer som er kjente sterke cytokrom P450 (CYP34A4/5) hemmere inkludert, men ikke begrenset til, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin, troleandomycin , vorikonazol og grapefrukt eller grapefruktjuice. MERK: Lokal bruk av disse medisinene, for eksempel 2% ketokonazolkrem er tillatt.
• Har nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler kjent for å være sterke CYP3A4/5-induktorer, inkludert, men ikke begrenset til, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin og johannesurt.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, in situ livmorhalskreft, in situ tykktarmskreft eller ikke-metastatisk prostatakreft som ikke er på systemisk terapi.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 2 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk IV antibiotikabehandling.
• Har hatt noe av følgende de siste 6 månedene
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina
• Ventrikulær arytmi
• Akutt dekompensert hjertesvikt
• Cerebrovaskulær ulykke
• Hypertensiv nødsituasjon som krever innleggelse på intensivavdeling
• Tilstedeværelse av en lidelse som kan påvirke absorpsjon av axitinib, slik som manglende evne til å ta orale medisiner, behov for IV alimentering, tidligere gastrisk reseksjon, behandling for aktivt magesår bekreftet ved endoskopi i løpet av de siste 3 månedene, aktiv GI-blødning, malabsorpsjonssyndrom.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 5 måneder etter siste dose av prøvebehandling for kvinner og 7 måneder etter siste dose av prøvebehandling for menn.
• Har en kjent historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer) hvis CD4-tallet er mindre enn 350 mm3 eller serum HIV-virusmengde er < 25 000 IE/ml.
• Har en kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (hepatitt C virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist). Merk: Uten kjent historie, må testing bare utføres hvis det er klinisk mistanke om hepatitt B eller C.
• Er for tiden fengslet eller på annen måte varetektsfengslet.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. (intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt)

Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.