Nivolumab plus Axitinib bei Patienten mit Anti-PD1-refraktärem fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

• ein inoperables (Stadium III) oder fortgeschrittenes (Stadium IV) Haut- oder Schleimhautmelanom haben. Patienten mit Aderhautmelanom sind nicht förderfähig.
• Fortschritt unter vorheriger Anti-PD1-Therapie mit oder ohne Anti-CTLA4-Therapie. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurden, kann es in der adjuvanten Therapie zu einer Progression kommen. Vorbehandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren erlaubt, jedoch nicht erforderlich. Das Fortschreiten muss röntgenologisch erfolgen, und das Fortschreiten der Krankheit wird von einem Radiologen bestätigt. Die Patienten müssen während der Anti-PD-1-Therapie eine Progression aufweisen, definiert als eindeutige Progression bei oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Anti-PD-1-Therapie, wenn sie im metastasierten Setting behandelt werden, oder innerhalb von 6 Monaten, wenn sie im adjuvanten Setting behandelt werden.
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben.
• Patienten müssen keine biopsierbare Erkrankung haben, um in Frage zu kommen. Patienten mit einer biopsierbaren Erkrankung müssen sich jedoch bei Studieneintritt und in Woche 12 einer Biopsie unterziehen.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion gemäß Protokoll
• Patienten mit Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn sie asymptomatisch sind oder zuvor mit einer ZNS-gesteuerten Therapie mit stabiler ZNS-Erkrankung für mindestens 2 Wochen behandelt wurden. Stabil ist definiert als asymptomatisch oder bildgebend nicht fortschreitend.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter - negativer Schwangerschaftstest; Verwendung von Geburtenkontrolle, chirurgisch steril oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
• Männliche Probanden - stimmen zu, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie; Abstinenz akzeptabel

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder 4 oder immunvermittelten unerwünschten Ereignissen, die einen Abbruch früherer Therapien erfordern.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Signifikante Thrombose (z. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) oder hämorrhagisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte eines früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignisses aufgrund eines Anti-PD1- oder Anti-CTLA4-Antikörpers, der zum Zeitpunkt des Studieneintritts bei einer Steroiddosis von Prednison von 10 mg oder weniger nicht auf Grad 1 abgeklungen ist (ausgenommen Vitiligo und endokrine Toxizität).
• Patienten mit früherer Myokarditis oder anderen immunvermittelten kardialen unerwünschten Ereignissen, früherem Guillain-Barre-Syndrom, Enzephalitis, Meningitis oder transversaler Myelitis, früherem Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse sind unabhängig vom Grad ausgeschlossen.
• Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) > 160 und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 trotz Antihypertensiva. Wenn der Patient über diesem Ziel liegt, ist eine Behandlung mit Antihypertensiva zur besseren Blutdruckkontrolle erlaubt. Eine ambulante Blutdruckmessung ist zulässig, wenn während des Klinikaufenthalts des Patienten Bedenken hinsichtlich abweichender Blutdruckwerte bestehen.
• Hat eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, basierend auf der New York Heart Association.
• Hatte eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung. Ausgenommen hiervon sind ambulante Operationen, die keine postoperative Aufnahme erfordern.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (mehr als das Äquivalent von 10 mg Prednison täglich, außer bei vorheriger endokriner Toxizität) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Prämedikation mit Steroiden). für kontrastbildgebende Untersuchungen ist erlaubt).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Axitinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hat innerhalb von 1 Woche vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie oder gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Wurde innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung bestrahlt.
• Hat derzeitige Anwendung oder voraussichtliche Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln oder Lebensmitteln, die bekanntermaßen starke Cytochrom P450 (CYP34A4/5)-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin , Voriconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft. HINWEIS: Die topische Anwendung dieser Medikamente, wie z. B. 2% Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.
• Hat derzeitige Anwendung oder erwarteten Behandlungsbedarf mit Arzneimitteln, die als starke CYP3A4/5-Induktoren bekannt sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, In-situ-Zervixkarzinome, In-situ-Darmkrebse oder nicht metastasierte Prostatakrebse ohne systemische Therapie.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische IV-Antibiotikatherapie erfordert.
• Hatte eines der folgenden Dinge in den letzten 6 Monaten
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris
• Ventrikuläre Arrhythmie
• Akute dekompensierte Herzinsuffizienz
• Schlaganfall
• Hypertensiver Notfall, der eine Aufnahme auf der Intensivstation erfordert
• Vorhandensein einer Erkrankung, die die Resorption von Axitinib beeinträchtigen kann, wie z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Notwendigkeit einer IV-Ernährung, vorherige Magenresektion, Behandlung eines aktiven Magengeschwürs, bestätigt durch Endoskopie innerhalb der letzten 3 Monate, aktive GI-Blutung, Malabsorptionssyndrom.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Frauen und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Für Männer.
• Hat eine bekannte HIV-Vorgeschichte (HIV 1/2-Antikörper), wenn die CD4-Zahl weniger als 350 mm3 beträgt oder die HIV-Viruslast im Serum < 25.000 IE/ml beträgt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Ohne bekannte Anamnese muss ein Test nur durchgeführt werden, wenn ein klinischer Verdacht auf Hepatitis B oder C besteht.
• Ist derzeit inhaftiert oder anderweitig inhaftiert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. (intranasale iNinfluenza-Impfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig)

Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.