抗 PD1 抵抗性進行黒色腫患者におけるニボルマブとアキシチニブの併用

包含基準:

• -切除不能（ステージIII）または進行性（ステージIV）の皮膚または粘膜黒色腫があります。 ブドウ膜黒色腫の患者は適格ではありません。
• -抗CTLA4療法の有無にかかわらず、以前の抗PD1療法で進行しました。 患者は、過去 6 か月以内に治療を受けた場合、アジュバント設定で進行した可能性があります。 BRAF / MEK阻害剤による前治療は許可されていますが、必須ではありません。 進行はレントゲン写真である必要があり、病気の進行は放射線科医によって確認されます。 患者は、抗 PD-1 療法中に進行している必要があります。これは、転移性設定で治​​療されている場合は抗 PD-1 療法の最後の投与時または最後の投与から 3 か月以内、またはアジュバント設定で治療されている場合は 6 か月以内の明確な進行として定義されます。
• -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。
• 患者は適格であるために生検可能な疾患を持っている必要はありません。 ただし、生検可能な疾患を有する患者は、研究登録時および 12 週目に生検を受けなければなりません。
• -ECOGパフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っています。
• プロトコルごとに、適切な臓器機能を実証します
• 脳転移のある患者は、無症候性であるか、少なくとも 2 週間安定した CNS 疾患を伴う CNS 指向療法で以前に治療された場合に許可されます。 安定とは、無症候性または画像検査で進行していないことと定義されます。
• -出産の可能性のある女性患者-妊娠検査が陰性; -研究中および研究薬の最後の投与後5か月間、避妊、外科的に無菌または異性愛活動を控える。
• -男性被験者-研究療法の最初の投与から開始して、研究療法の最後の投与の7か月後まで、適切な避妊を使用することに同意します。禁欲許容

除外基準:

• -グレード3または4の免疫関連の有害事象または以前の治療の中止を必要とする免疫関連の有害事象の既往。
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。
• 重大な血栓症（例： 深部静脈血栓症または肺塞栓症）または登録前6か月以内の出血イベント。
• -抗PD1または抗CTLA4による以前の免疫関連の有害事象の履歴 研究登録時のプレドニゾン10 mg以下のステロイド用量でグレード1に解決されていない（白斑および内分泌毒性を除く）。
• 以前の心筋炎または他の免疫介在性の心臓の有害事象、以前のギラン・バレー症候群、脳炎、髄膜炎、または横断性脊髄炎、以前のスティーブンス・ジョンソン症候群または中毒性表皮壊死症の患者はグレードに関係なく除外されます。
• -制御不良の高血圧として定義される収縮期血圧（SBP）> 160および/または拡張期血圧（DBP）> 100 降圧薬にもかかわらず。 被験者がこの目標を上回っている場合、より良い血圧コントロールを達成するための降圧薬による治療が許可されます。 患者が診療所にいる間に不一致の血圧測定値が懸念される場合は、外来血圧評価が許可されます。
• -ニューヨーク心臓協会に基づくクラスIIIまたはIVの心不全があります。
• -無作為化から4週間以内に大手術を受けました。 これには、術後の入院を必要としない外来手術は含まれません。
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法を受けている（以前の内分泌毒性がない限り、毎日プレドニゾン10 mgに相当する）またはその他の形態の免疫抑制療法 試験治療の最初の投与前の7日以内（ステロイドによる前投薬）造影検査の場合は許可されます)。
• 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
• -ニボルマブまたはアキシチニブ、またはそれらの賦形剤に対する過敏症。
• -以前に化学療法または標的小分子療法を受けたことがある 1日目の研究の1週間前、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1以下またはベースラインで）。
• -無作為化から2週間以内に放射線を受けました。
• -アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、トロレアンドマイシンを含むがこれらに限定されない強力なシトクロムP450（CYP34A4 / 5）阻害剤であることが知られている薬物または食品による現在の使用または治療の必要性が予想される、ボリコナゾール、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース。 注: 2% ケトコナゾール クリームなどのこれらの薬の局所使用は許可されています。
• -カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピン、およびセントジョーンズワートを含むがこれらに限定されない、強力なCYP3A4 / 5インデューサーであることが知られている薬物による治療の現在の使用または予想される必要性があります。
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の基底細胞がんまたは皮膚の扁平上皮がん、上皮内子宮頸がん、上皮内結腸がん、または全身療法を受けていない非転移性前立腺がんが含まれます。
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも2週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシンまたは生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴があります。
• -全身IV抗生物質療法を必要とする活動的な感染症があります。
• 過去6か月以内に次のいずれかがあった
• 心筋梗塞または不安定狭心症
• 心室性不整脈
• 急性代償不全心不全
• 脳血管障害
• ICUへの入院を必要とする高血圧の緊急事態
• -アキシチニブの吸収に影響を与える可能性のある障害の存在、​​たとえば、経口薬を服用できない、IV栄養補給の必要性、以前の胃切除、過去3か月以内に内視鏡検査で確認された活動性消化性潰瘍の治療、活動性消化管出血、吸収不良症候群。
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中、授乳中、または妊娠を期待している、または子供を妊娠または父親にする予定である 試験の予測期間、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まり、女性の試験治療の最後の投与から5か月後、および試験治療の最後の投与から7か月男性用。
• CD4 数が 350 mm3 未満の場合、または血清 HIV ウイルス量が 25,000 IU/mL 未満の場合、HIV (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。
• -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（C型肝炎ウイルス[HCV] RNA [定性的]が検出される）の既知の病歴があるか、陽性である. 注: 既知の病歴がない場合は、B 型または C 型肝炎の臨床的疑いがある場合にのみ検査を行う必要があります。
• 現在投獄されているか、別の方法で拘留されています。
• -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種しました。 （鼻腔内インフルエンザワクチン（例：Flu-Mist®）は弱毒生ワクチンであり、許可されていません）

注: グレード 2 以下の神経障害を有する被験者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性があります。

注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。