Nivolumab más axitinib en pacientes con melanoma avanzado refractario a anti-PD1

Criterios de inclusión:

• Tener melanoma cutáneo o mucoso no resecable (etapa III) o avanzado (etapa IV). Los pacientes con melanoma uveal no son elegibles.
• Avanzó con la terapia anti-PD1 previa con o sin terapia anti-CTLA4. Los pacientes pueden haber progresado en el entorno adyuvante si se trataron en los últimos 6 meses. Se permite el tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK, pero no es obligatorio. La progresión debe ser radiográfica y la progresión de la enfermedad será confirmada por un radiólogo. Los pacientes deben haber progresado durante la terapia anti-PD-1, definida como progresión inequívoca en o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de terapia anti-PD-1 si se trata en el entorno metastásico, o dentro de los 6 meses si se trata en el entorno adyuvante.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
• Los pacientes no tienen que tener una enfermedad biopsiable para ser elegibles. Sin embargo, los pacientes con enfermedad biopsiable deben someterse a una biopsia al ingresar al estudio y en la semana 12.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• Demostrar una función adecuada de los órganos, según el protocolo
• Se permiten pacientes con metástasis cerebrales si están asintomáticos o si han sido tratados previamente con terapia dirigida al SNC con enfermedad estable del SNC durante al menos 2 semanas. Estable se define como asintomático o que no progresa en las imágenes.
• Pacientes mujeres en edad fértil - prueba de embarazo negativa; uso de anticonceptivos, esterilización quirúrgica o abstención de actividad heterosexual durante el estudio y durante 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Sujetos masculinos: aceptan usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio; abstinencia aceptable

Criterio de exclusión:

• Antecedentes previos de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o 4 o eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que requirieron la interrupción de tratamientos anteriores.
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• trombótica significativa (p. trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) o evento hemorrágico dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Historial de evento adverso previo relacionado con el sistema inmunitario debido a un anti-PD1 o anti-CTLA4 que no se resolvió a grado 1 con una dosis de esteroides de prednisona de 10 mg o menos en el momento del ingreso al estudio (excluyendo vitíligo y toxicidad endocrina).
• Se excluyen los pacientes con miocarditis previa u otros eventos adversos cardíacos inmunomediados, síndrome de Guillain-Barré previo, encefalitis, meningitis o mielitis transversa, síndrome de Stevens-Johnson previo o necrólisis epidérmica tóxica previa, independientemente del grado.
• Hipertensión mal controlada definida como presión arterial sistólica (PAS) > 160 y/o presión arterial diastólica (PAD) > 100 a pesar de los antihipertensivos. Si el sujeto está por encima de este objetivo, se permite el tratamiento con antihipertensivos para lograr un mejor control de la presión arterial. Se permite la evaluación ambulatoria de la presión arterial si existe preocupación por lecturas de presión arterial discrepantes mientras los pacientes están en la clínica.
• Tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la New York Heart Association.
• Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. No incluye cirugías ambulatorias que no requieran ingreso postoperatorio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (más del equivalente de prednisona 10 mg al día, a menos que sea por toxicidad endocrina previa) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (premedicación con esteroides para estudios de imágenes con contraste).
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Hipersensibilidad a nivolumab o axitinib, o a alguno de sus excipientes.
• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de la semana anterior al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.
• Ha recibido radiación dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización.
• Tiene uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP34A4/5), incluidos, entre otros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina , voriconazol y toronja o jugo de toronja. NOTA: Se permite el uso tópico de estos medicamentos, como la crema de ketoconazol al 2%.
• Tiene uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos conocidos por ser inductores potentes de CYP3A4/5, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de colon in situ o el cáncer de próstata no metastásico que no recibe terapia sistémica.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., terapia de reemplazo con tiroxina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia con antibióticos intravenosos sistémicos.
• Ha tenido cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses
• Infarto de miocardio o angina inestable
• arritmia ventricular
• Insuficiencia cardiaca aguda descompensada
• Accidente cerebrovascular
• Emergencia hipertensiva que requiere ingreso en UCI
• Presencia de un trastorno que pueda afectar la absorción de axitinib, como incapacidad para tomar medicamentos orales, necesidad de alimentación intravenosa, resección gástrica previa, tratamiento para úlcera péptica activa confirmada por endoscopia en los últimos 3 meses, hemorragia GI activa, síndrome de malabsorción.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento de prueba para mujeres y 7 meses después de la última dosis del tratamiento de prueba para hombres.
• Tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos VIH 1/2) si el recuento de CD4 es inferior a 350 mm3 o la carga viral del VIH en suero es < 25 000 UI/mL.
• Tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B (reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]). Nota: Sin antecedentes conocidos, solo es necesario realizar la prueba si existe sospecha clínica de hepatitis B o C.
• Está actualmente encarcelado o detenido de otra manera.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. (las vacunas iNinfluenza intranasales (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas)

Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.