Nivolumab Plus Axitinib hos patienter med anti-PD1 refraktært avanceret melanom

Inklusionskriterier:

• Har uoperabelt (stadie III) eller fremskredent (stadium IV) kutant eller slimhinde melanom. Patienter med uvealt melanom er ikke kvalificerede.
• Fremskridt med tidligere anti-PD1-behandling med eller uden anti-CTLA4-behandling. Patienter kan have udviklet sig i den adjuverende indstilling, hvis de er blevet behandlet inden for de sidste 6 måneder. Forudgående behandling med BRAF/MEK-hæmmere tilladt, dog ikke påkrævet. Progressionen skal være radiografisk, og sygdommens progression vil blive bekræftet af en radiolog. Patienterne skal have udviklet sig under anti-PD-1-behandling, defineret som utvetydig progression på eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af anti-PD-1-behandling, hvis de behandles i metastaserende omgivelser, eller inden for 6 måneder, hvis de behandles i adjuverende omgivelser.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
• Patienter behøver ikke at have biopsierbar sygdom for at være berettiget. Patienter med biopsierbar sygdom skal dog gennemgå biopsi ved studiestart og i uge 12.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion i henhold til protokol
• Patienter med hjernemetastaser er tilladt, hvis de er asymptomatiske eller tidligere behandlet med CNS-styret terapi med stabil CNS-sygdom i mindst 2 uger. Stabil er defineret som asymptomatisk eller ikke udviklende på billeddannelse.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder - negativ graviditetstest; brug af prævention, kirurgisk steril eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin.
• Mandlige forsøgspersoner - accepterer at bruge en passende prævention begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi; acceptabel afholdenhed

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere immunrelaterede bivirkninger af grad 3 eller 4 eller immunrelaterede bivirkninger, der kræver seponering af tidligere behandlinger.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Signifikant trombose (f.eks. dyb venetrombose eller lungeemboli) eller hæmoragisk hændelse inden for 6 måneder før tilmelding.
• Anamnese med tidligere immunrelateret bivirkning på grund af en anti-PD1 eller anti-CTLA4, som ikke er gået over til grad 1 på en steroiddosis af prednison på 10 mg eller mindre på tidspunktet for undersøgelsens start (eksklusive vitiligo og endokrin toksicitet).
• Patienter med tidligere myocarditis eller andre immunmedierede hjertebivirkninger, tidligere Guillain-Barre syndrom, encephalitis, meningitis eller transversal myelitis, tidligere Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er udelukket uanset grad.
• Dårligt kontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk (SBP) > 160 og/eller diastolisk blodtryk (DBP) > 100 trods antihypertensiva. Hvis patienten er over dette mål, tillades behandling med antihypertensiva for at opnå bedre blodtrykskontrol. Ambulant blodtryksvurdering er tilladt, hvis der er bekymring for uoverensstemmelser i blodtryksmålinger, mens patienter er i klinikken.
• Har klasse III eller IV hjertesvigt baseret på New York Heart Association.
• Har fået foretaget en større operation inden for 4 uger efter randomisering. Dette omfatter ikke ambulante operationer, der ikke kræver postoperativ indlæggelse.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (større end det, der svarer til prednison 10 mg dagligt, medmindre det er for tidligere endokrin toksicitet) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (præmedicinering med steroider) for kontrastbilleddannelsesundersøgelser er tilladt).
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Overfølsomhed over for nivolumab eller axitinib eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 1 uge før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
• Har fået stråling inden for 2 uger efter randomisering.
• Har aktuel brug eller forventet behov for behandling med lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke cytokrom P450 (CYP34A4/5) hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, troleandomycin , voriconazol og grapefrugt eller grapefrugtjuice. BEMÆRK: Topisk brug af disse medikamenter, såsom 2% ketoconazol creme er tilladt.
• Har aktuel brug eller forventet behov for behandling med lægemidler, der vides at være stærke CYP3A4/5-inducere, herunder, men ikke begrænset til, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin og perikon.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, in situ livmoderhalskræft, in situ tyktarmskræft eller ikke-metastatisk prostatacancer, der ikke er i systemisk terapi.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk IV-antibiotisk behandling.
• Har haft noget af følgende inden for de seneste 6 måneder
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina
• Ventrikulær arytmi
• Akut dekompenseret hjertesvigt
• Cerebrovaskulær ulykke
• Hypertensiv nødsituation, der kræver ICU-indlæggelse
• Tilstedeværelse af en lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​axitinib, såsom manglende evne til at tage oral medicin, behov for IV alimentation, forudgående gastrisk resektion, behandling for aktivt mavesår bekræftet ved endoskopi inden for de seneste 3 måneder, aktiv gastrointestinale blødning, malabsorptionssyndrom.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandling for kvinder og 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen for mænd.
• Har en kendt anamnese med HIV (HIV 1/2 antistoffer), hvis CD4-tallet er mindre end 350 mm3 eller serum HIV viral load er < 25.000 IE/ml.
• Har en kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist). Bemærk: Uden kendt historie skal testning kun udføres, hvis der er klinisk mistanke om hepatitis B eller C.
• Er i øjeblikket fængslet eller på anden måde tilbageholdt.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. (intranasale iNinfluenza-vacciner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt)

Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.