Nivolumabe mais axitinibe em pacientes com melanoma avançado refratário ao anti-PD1

Critério de inclusão:

• Ter melanoma cutâneo ou mucoso irressecável (estágio III) ou avançado (estágio IV). Pacientes com melanoma uveal não são elegíveis.
• Progrediu em terapia anti-PD1 anterior com ou sem terapia anti-CTLA4. Os pacientes podem ter progredido no cenário adjuvante se tratados nos últimos 6 meses. O tratamento prévio com inibidores BRAF/MEK é permitido, mas não obrigatório. A progressão deve ser radiográfica e a progressão da doença será confirmada por um radiologista. Os pacientes devem ter progredido durante a terapia anti-PD-1, definida como progressão inequívoca em ou dentro de 3 meses da última dose de terapia anti-PD-1, se tratados no cenário metastático, ou dentro de 6 meses, se tratados no cenário adjuvante.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
• Os pacientes não precisam ter doença passível de biópsia para serem elegíveis. No entanto, os pacientes com doença passível de biópsia devem ser submetidos à biópsia no início do estudo e na semana 12.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
• Demonstrar função de órgão adequada, de acordo com o protocolo
• Pacientes com metástases cerebrais são permitidos se forem assintomáticos ou previamente tratados com terapia dirigida ao SNC com doença estável do SNC por pelo menos 2 semanas. Estável é definido como assintomático ou não progredindo na imagem.
• Doentes do sexo feminino com potencial para engravidar - teste de gravidez negativo; uso de controle de natalidade, cirurgicamente estéril ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e por 5 meses após a última dose da medicação do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino - concordam em usar uma contracepção adequada começando com a primeira dose da terapia do estudo até 7 meses após a última dose da terapia do estudo; abstinência aceitável

Critério de exclusão:

• História prévia de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 3 ou 4 ou eventos adversos relacionados ao sistema imunológico que requerem a descontinuação de terapias anteriores.
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Trombótica significativa (por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou evento hemorrágico dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Histórico de evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior devido a um anti-PD1 ou anti-CTLA4 que não foi resolvido para grau 1 com uma dose de esteroide de prednisona de 10 mg ou menos no momento da entrada no estudo (excluindo vitiligo e toxicidade endócrina).
• Pacientes com miocardite prévia ou outros eventos adversos cardíacos imunomediados, síndrome de Guillain-Barré prévia, encefalite, meningite ou mielite transversa, síndrome de Stevens-Johnson prévia ou necrólise epidérmica tóxica são excluídos independentemente do grau.
• Hipertensão mal controlada definida como pressão arterial sistólica (PAS) > 160 e/ou pressão arterial diastólica (PAD) > 100 apesar dos anti-hipertensivos. Se o indivíduo estiver acima dessa meta, é permitido o tratamento com anti-hipertensivos para obter melhor controle da pressão arterial. A avaliação ambulatorial da pressão arterial é permitida se houver preocupação com leituras discrepantes da pressão arterial enquanto os pacientes estiverem na clínica.
• Tem insuficiência cardíaca classe III ou IV com base na New York Heart Association.
• Teve cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a randomização. Isso não inclui cirurgias ambulatoriais que não requerem internação pós-operatória.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (mais do que o equivalente a 10 mg de prednisona diariamente, a menos que para toxicidade endócrina prévia) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental (pré-medicação com esteroides para estudos de imagem com contraste é permitido).
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Hipersensibilidade ao nivolumab ou axitinib, ou qualquer um dos seus excipientes.
• Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 1 semana antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
• Recebeu radiação dentro de 2 semanas após a randomização.
• Tem uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são inibidores fortes do citocromo P450 (CYP34A4/5), incluindo, entre outros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina , voriconazol e toranja ou sumo de toranja. NOTA: O uso tópico desses medicamentos, como creme de cetoconazol a 2%, é permitido.
• Tem uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4/5, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical in situ, câncer de cólon in situ ou câncer de próstata não metastático sem terapia sistêmica.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de cérebro novo ou em expansão metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de tiroxina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
• Tem uma infecção ativa que requer antibioticoterapia intravenosa sistêmica.
• Teve algum dos seguintes nos últimos 6 meses
• Infarto do miocárdio ou angina instável
• Arritmia ventricular
• Insuficiência cardíaca aguda descompensada
• Acidente vascular cerebral
• Emergência hipertensiva requerendo internação em UTI
• Presença de um distúrbio que possa afetar a absorção de axitinibe, como incapacidade de tomar medicação oral, necessidade de alimentação IV, ressecção gástrica prévia, tratamento para úlcera péptica ativa confirmada por endoscopia nos últimos 3 meses, sangramento GI ativo, síndrome de má absorção.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses após a última dose do tratamento experimental para mulheres e 7 meses após a última dose do tratamento experimental para homens.
• Tem uma história conhecida de HIV (anticorpos HIV 1/2) se a contagem de CD4 for inferior a 350 mm3 ou a carga viral sérica do HIV for < 25.000 UI/mL.
• Tem um histórico conhecido de ou é positivo para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (vírus da hepatite C [HCV] RNA [qualitativo] é detectado). Nota: Sem história conhecida, o teste só precisa ser realizado se houver suspeita clínica de Hepatite B ou C.
• Está atualmente encarcerado ou detido de outra forma.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. (vacinas intranasais iNinfluenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas)

Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.