哮喘中的氧化应激
肥胖哮喘的氧化应激和区域气道重塑和纤维化
研究概览
详细说明
抽象的
肥胖是一种主要的合并症，也是哮喘的潜在调节因素，影响了美国近 40% 的哮喘患者，并增加了其严重程度。 肥胖哮喘患者对传统抗炎疗法的反应不佳，而针对哮喘的新型生物制剂与瘦型相比对肥胖哮喘患者的疗效更差。 对肥胖动物或肥胖哮喘患者进行的研究很少，导致知识严重不足。
哮喘的一个关键特征是气道重塑和纤维化，广义定义为患者气道壁结构成分相对于健康患者的分布、厚度、组成、质量或体积的变化。 肥胖患者的气道重塑很难诊断，因为胸壁顺应性的机械变化会导致所见的生理变化。 传统上，气道重塑和纤维化的证据显示为肺活量测定的固定气道阻塞。 然而，肺量计不仅对发生气道重塑的外周气道不敏感，而且根本无法定位重塑和纤维化的部位。 因此，哮喘气道重塑和纤维化研究的一个关键研究限制是定义疾病活动区域以探索疾病特异性机制。 要了解肥胖哮喘患者气道重塑和纤维化的性质并快速筛选新疗法，需要在临床前模型和患者之间进行转换，同时使用先进的成像技术。 最近使用 3D 功能成像和 129Xe MRI 在哮喘方面的工作揭示了可逆和固定通气缺陷（根据支气管扩张剂反应性定义）的位置。 几项研究表明，固定缺陷代表气道重塑和纤维化的部位，但迄今为止，这是从痰液分析和 CT 扫描间接推断出来的。 中心假设是 129XeMRI 上的异常通气部位代表气道重塑和纤维化区域，并且富含侵袭性、增殖性和纤维化的成纤维细胞。 进一步假设氧化应激的局部改变驱动转化生长因子-β (TGF-β) 的产生直接促重塑成纤维细胞功能。 最后，假设 129XeMRI 将成为肥胖哮喘患者和肥胖哮喘大鼠模型中气道重塑和纤维化的敏感和特异性生物标志物。 通过利用我们在临床哮喘、支气管镜检查以及在患者和动物模型中的细胞功能/信号转导和 3D MR 成像方面的卓越专业知识，将进行离体细胞特异性机制研究和体内动物模型研究以揭示机制通过以下具体目标研究分子和细胞功能：目标 1) 确定病理学、结构细胞概况（气道成纤维细胞和上皮细胞）和与肥胖哮喘患者中固定和可逆的支气管扩张后缺陷 (BD) 区域相对应的氧化还原状态； 2) 确定气道上皮细胞和成纤维细胞之间氧化还原介导的 TGF-β 信号转导在肥胖哮喘中驱动区域重塑的细胞需求； 3) 开发非侵入性 3D 成像技术，以评估肥胖哮喘实验性啮齿动物模型中的气道区域重塑。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27705
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
哮喘队列纳入
- 通过书面文件充分完成知情同意过程
- 男女患者，18-65岁，含
- 哮喘医生诊断 > 1 年
- 能够根据 ATS 标准进行可重复的肺活量测定
- 支气管扩张剂后 FEV1 ≥ 第 0 次就诊时预计值的 60%
- 所有种族/族裔背景均可参加
- 体重指数 ≥ 30 公斤/平方米
- 定期使用 ICS 或 ICS/LABA 和/或 LAMA 联合用药治疗至少 3 个月；在访问 0 之前的 4 周内服用稳定剂量
- 吸烟史 <10 包年且最近 3 个月内无吸烟史
- 迟发型哮喘：哮喘发病（诊断）年龄≥12岁；
- 第 0 次访问时 FeNO < 25 ppb
- 过敏原皮试阴性
- 早发性哮喘：哮喘发作（诊断）年龄<12岁
- 第 0 次访视时 FeNO ≥ 25 ppb
- 过敏原皮肤试验阳性
非哮喘队列纳入
- 无哮喘病史或其他慢性肺部疾病
- 男女患者，18-65岁，含
- 目前不吸烟或使用其他形式的烟草相关产品（包括电子烟）
- 吸烟史 <10 包年且近 3 个月内无吸烟史
- FEV1 > 预测值的 80% 和 FEV1/FVC > 正常下限。
- 签署同意书的能力
- 体重指数 ≥ 30 公斤/平方米
- 过敏原皮试阴性
MRI 的其他纳入标准
- 年龄 > 18 岁的任何性别的门诊病人
- 愿意并能够给予知情同意并遵守访问/协议时间表。 （必须在执行任何研究程序之前给予同意。）
- 有生育能力的女性在进行 MRI 之前必须进行尿妊娠试验阴性。
排除标准
哮喘队列排除：
- 就诊 0 前 4 周内呼吸道感染
- 在访问 0 之前的 4 周内口服或全身皮质类固醇爆发（针对任何适应症）。一次性剂量，例如关节内注射到肩关节或膝关节，需要在访问 0 之前进行 4 周的清除
- 在访问 0 的前 4 周内与哮喘相关的 ER 访问
- 过去 1 年因哮喘入住 ICU/插管史
- 在过去的一年中需要全身性皮质类固醇治疗的三次或更多次哮喘发作与严重哮喘一致
- 就诊 0 前 4 周内需要全身性皮质类固醇的哮喘恶化
- 重大伴随疾病，包括（但不限于）心脏病、癌症、不受控制的糖尿病、其他慢性肺病
- 第 0 次就诊时出现慢性肾功能衰竭（肌酐 > 2.0）
- 第 0 次访视或研究期间任何时间的尿妊娠试验阳性
- 未经治疗的睡眠呼吸暂停
- 在过去 30 天内参加干预研究（包括支气管镜检查）或使用调查药物或计划在研究期间参加此类试验
- 研究者认为无法或不太可能完成研究评估
- 研究者认为研究干预会给患者带来不适当的风险
- 支气管热成形术的历史
非哮喘队列排除：
- 就诊 0 前 4 周内呼吸道感染 就诊 0 前 4 周内口服或全身性皮质类固醇爆发（针对任何适应症）。一次性剂量，例如关节内注射到肩关节或膝关节，需要访问 0 前 4 周清除
- 重大伴随疾病，包括（但不限于）心脏病、癌症、不受控制的糖尿病、其他慢性肺病
- 第 0 次就诊时出现慢性肾功能衰竭（肌酐 > 2.0）
- 第 0 次访视或研究期间任何时间的尿妊娠试验阳性
- 未经治疗的睡眠呼吸暂停
- 在过去 30 天内参加干预研究（包括支气管镜检查）或使用调查药物或计划在研究期间参加此类试验
- 研究者认为无法或不太可能完成研究评估
- 研究者认为研究干预会给患者带来不适当的风险
MRI 的额外排除标准
- 研究者认为可能对受试者造成过度风险或干扰受试者遵守方案要求的能力的医疗或心理状况
- 禁止 MRI 扫描的条件（金属进入眼睛、幽闭恐惧症、无法仰卧、肩围 >140 厘米*。）*此测量值不是绝对值，因为它可能因体重分布而异。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：肥胖哮喘患者
将接触被诊断患有哮喘的肥胖患者。
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使用 129XeMRI 获得的图像将在肥胖哮喘患者和非哮喘患者身上获得
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有源比较器：肥胖非哮喘患者
肥胖的非哮喘患者将从 IRB 预先批准的健康志愿者数据存储库中收集。
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使用 129XeMRI 获得的图像将在肥胖哮喘患者和非哮喘患者身上获得
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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外周血中性粒细胞百分比
大体时间：最长6周
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最长6周
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外周血嗜酸性粒细胞百分比
大体时间：最长6周
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最长6周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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固定与可逆气道节段间三色、弹性或纤维染色的百分比
大体时间：最多6周
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通过使用Masson三色染色法或Weigert间苯二酚-品红染色法对固定及可逆性气道活检组织进行染色，并使用Image J软件对黏膜下层区域的染色进行量化来测量
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最多6周
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通过流式细胞术测量的气道成纤维细胞内活性氧生成的百分比变化
大体时间：基线，访视1（一周±7天），访视2（一周±7天），访视3（一周±7天）
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通过流式细胞仪测量
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基线，访视1（一周±7天），访视2（一周±7天），访视3（一周±7天）
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通过平均侵入成纤维细胞数量测量的瘦素刺激人呼吸道成纤维细胞侵袭性
大体时间：最长6周
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通过Matrigel侵袭实验测量，手动计数染色的侵袭性成纤维细胞
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最长6周
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从参与者采集的气道上皮细胞中H2O2生成量的百分比变化
大体时间：基线、访视 1（一周 ± 7 天）、访视 2（一周 ± 7 天）、访视 3（一周 ± 7 天）
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通过Amplex Red测定法测量
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基线、访视 1（一周 ± 7 天）、访视 2（一周 ± 7 天）、访视 3（一周 ± 7 天）
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从参与者采集的气道上皮细胞产生的3-硝基酪氨酸百分比变化
大体时间：基线，访视1（一周 ± 7天），访视2（一周 ± 7天），访视3（一周 ± 7天）
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通过酶联免疫吸附测定法测量
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基线，访视1（一周 ± 7天），访视2（一周 ± 7天），访视3（一周 ± 7天）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Loretta Que, MD、Duke
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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