Stress oxydatif dans l'asthme
Stress oxydatif et remodelage régional des voies respiratoires et fibrose dans l'asthme obèse
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
ABSTRAIT
L'obésité, une comorbidité majeure et un modulateur potentiel de l'asthme, affecte près de 40 % des asthmatiques aux États-Unis et augmente sa gravité. Les asthmatiques obèses ne répondent pas aussi bien aux thérapies anti-inflammatoires conventionnelles et les nouveaux produits biologiques ciblant l'asthme sont moins efficaces chez les asthmatiques obèses que chez les maigres. Très peu de recherches ont été menées chez les animaux obèses ou les asthmatiques obèses, d'où un important déficit de connaissances.
Une caractéristique clé de l'asthme est le remodelage des voies respiratoires et la fibrose, définis au sens large comme une modification de la distribution, de l'épaisseur, de la composition, de la masse ou du volume des composants structurels de la paroi des voies respiratoires des patients par rapport aux patients sains. Le remodelage des voies respiratoires est difficile à diagnostiquer chez les patients obèses car les modifications mécaniques de la compliance de la paroi thoracique peuvent contribuer aux changements physiologiques observés. Classiquement, les signes de remodelage des voies respiratoires et de fibrose sont révélés par une obstruction fixe des voies respiratoires à la spirométrie. Cependant, la spirométrie est non seulement insensible aux voies respiratoires périphériques, où se produit le remodelage des voies respiratoires, mais est fondamentalement incapable de localiser les sites de remodelage et de fibrose. Ainsi, une limitation critique de la recherche dans l'étude du remodelage des voies respiratoires et de la fibrose dans l'asthme est la définition des régions d'activité de la maladie pour explorer les mécanismes spécifiques à la maladie. Comprendre la nature du remodelage des voies respiratoires et de la fibrose dans l'asthme obèse et dépister rapidement de nouvelles thérapies nécessite une traduction entre les modèles précliniques et les patients, tout en utilisant l'imagerie avancée. Des travaux récents sur l'asthme utilisant l'imagerie fonctionnelle 3D avec l'IRM 129Xe ont révélé la localisation des défauts de ventilation réversibles et fixes (définis en fonction de la sensibilité du bronchodilatateur). Plusieurs études suggèrent que les défauts fixes représentent des sites de remodelage des voies respiratoires et de fibrose, mais à ce jour, cela a été déduit indirectement des analyses d'expectorations et des tomodensitogrammes. L'hypothèse centrale est que les sites de ventilation anormale sur 129XeMRI représentent des zones de remodelage des voies respiratoires et de fibrose et sont enrichis de fibroblastes invasifs, prolifératifs et fibrogéniques. Il est en outre émis l'hypothèse que des altérations régionales du stress oxydant entraînant la production de facteurs de croissance transformants bêta (TGF-β) dirigent les fonctions pro-remodelage des fibroblastes. Enfin, on émet l'hypothèse que l'IRM 129Xe sera un biomarqueur sensible et spécifique du remodelage des voies respiratoires et de la fibrose chez les asthmatiques obèses et les modèles rats d'asthme obèse. En tirant parti de notre excellence dans l'asthme clinique, la bronchoscopie et l'expertise translationnelle dans la fonction/signalisation cellulaire et l'imagerie RM 3D chez les patients et les modèles animaux, des études mécanistes spécifiques aux cellules ex vivo et des études de modèles animaux in vivo seront menées pour découvrir les mécanismes. de la fonction moléculaire et cellulaire à travers les objectifs spécifiques suivants : Objectif 1) Identifier la pathologie, le profil cellulaire structurel (fibroblaste des voies respiratoires et cellule épithéliale) et le statut redox correspondant aux zones régionales de défauts post-bronchodilatateurs (BD) fixes et réversibles chez les asthmatiques obèses ; 2) Définir l'exigence cellulaire pour la signalisation TGF-β à médiation redox entre les cellules épithéliales des voies respiratoires et les fibroblastes entraînant le remodelage régional dans l'asthme obèse ; 3) Développer des techniques d'imagerie 3D non invasives pour évaluer le remodelage régional des voies respiratoires dans des modèles expérimentaux d'asthme obèse chez des rongeurs.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Numéro de téléphone: 919-668-6532
- E-mail: shelby.martindale@duke.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jessica Shier
- Numéro de téléphone: 919-613-7627
- E-mail: jessica.shier@duke.edu
Lieux d'étude
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
- Recrutement
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
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Contact:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
INCLUSION de la cohorte de l'asthme
- Achèvement adéquat du processus de consentement éclairé avec documentation écrite
- Patients masculins et féminins, âgés de 18 à 65 ans, inclus
- Diagnostic d'asthme par un médecin depuis > 1 an
- Capable d'effectuer une spirométrie reproductible selon les critères ATS
- VEMS post-bronchodilatateur ≥ 60 % de la valeur prédite à la visite 0
- Toutes les origines raciales/ethniques peuvent participer
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Traitement régulier par CSI ou association médicamenteuse CSI/BALA et/ou AMLA pendant au moins 3 mois ; à dose stable pendant les 4 semaines précédant la visite 0
- Antécédents de tabagisme <10 paquets-années et non-fumeur au cours des 3 derniers mois
- Asthme d'apparition tardive : âge d'apparition de l'asthme (diagnostic) ≥ 12 ans ;
- FeNO < 25 ppb à la visite 0
- Test cutané allergène négatif
- Asthme d'apparition précoce : Âge d'apparition de l'asthme (diagnostic) <12 ans
- FeNO ≥ 25 ppb à la visite 0
- Test cutané allergène positif
INCLUSION de la cohorte non asthmatique
- Aucun antécédent d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires chroniques
- Patients masculins et féminins, âgés de 18 à 65 ans, inclus
- Ne fume pas actuellement ou n'utilise pas d'autres formes de produits liés au tabac (y compris le vapotage)
- Antécédents de tabagisme <10 paquets-années et non-fumeur au cours des 3 derniers mois
- VEMS > 80 % de la valeur prédite et VEMS/CVF > limite inférieure de la normale.
- Capacité à signer le consentement
- IMC ≥ 30 kg/m2
- Test cutané allergène négatif
Critères d'inclusion supplémentaires pour l'IRM
- Patients ambulatoires de l'un ou l'autre sexe, âge> 18
- Volonté et capable de donner un consentement éclairé et de respecter les horaires de visite/protocole. (Le consentement doit être donné avant que toute procédure d'étude ne soit effectuée.)
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif avant l'IRM.
Critère d'exclusion
EXCLUSION de la cohorte asthmatique :
- Infection des voies respiratoires dans les 4 semaines précédant la visite 0
- Poussée de corticostéroïdes par voie orale ou systémique (pour toute indication) dans les 4 semaines précédant la visite 0. Des doses uniques, telles que des injections intra-articulaires dans une articulation de l'épaule ou du genou, nécessitent un lavage de 4 semaines avant la visite 0.
- Visite aux urgences liée à l'asthme au cours des 4 semaines précédant la visite 0
- Antécédents d'admission/d'intubation aux soins intensifs en raison de l'asthme au cours de la dernière année
- Trois exacerbations d'asthme ou plus nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques au cours de l'année écoulée, compatibles avec un asthme sévère
- Exacerbation de l'asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques dans les 4 semaines précédant la visite 0
- Affection médicale concomitante importante, y compris (mais sans s'y limiter) les maladies cardiaques, le cancer, le diabète non contrôlé, d'autres maladies pulmonaires chroniques
- Insuffisance rénale chronique (créatinine > 2,0) à la visite 0
- Test de grossesse urinaire positif lors de la visite 0 ou à tout moment de l'étude
- Apnée du sommeil non traitée
- Participation à une étude d'intervention (y compris la bronchoscopie) ou utilisation de médicaments expérimentaux au cours des 30 derniers jours ou projet de s'inscrire à un tel essai pendant l'étude
- Incapable ou peu susceptible de terminer les évaluations de l'étude de l'avis de l'investigateur
- L'intervention de l'étude présente un risque excessif pour le patient de l'avis de l'investigateur
- Histoire de la thermoplastie bronchique
EXCLUSION de la cohorte non asthmatique :
- Infection des voies respiratoires dans les 4 semaines précédant la visite 0 Purge de corticostéroïdes par voie orale ou systémique (pour toute indication) dans les 4 semaines précédant la visite 0. Des doses uniques, telles que des injections intra-articulaires dans une articulation de l'épaule ou du genou, nécessitent une Rinçage de 4 semaines avant la visite 0
- Affection médicale concomitante importante, y compris (mais sans s'y limiter) les maladies cardiaques, le cancer, le diabète non contrôlé, d'autres maladies pulmonaires chroniques
- Insuffisance rénale chronique (créatinine > 2,0) à la visite 0
- Test de grossesse urinaire positif lors de la visite 0 ou à tout moment de l'étude
- Apnée du sommeil non traitée
- Participation à une étude d'intervention (y compris la bronchoscopie) ou utilisation de médicaments expérimentaux au cours des 30 derniers jours ou projet de s'inscrire à un tel essai pendant l'étude
- Incapable ou peu susceptible de terminer les évaluations de l'étude de l'avis de l'investigateur
- L'intervention de l'étude présente un risque excessif pour le patient de l'avis de l'investigateur
Critères d'EXCLUSION supplémentaires pour l'IRM
- Conditions médicales ou psychologiques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient créer un risque excessif pour le sujet ou interférer avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences du protocole
- Conditions qui interdiront l'examen IRM (métal dans l'œil, claustrophobie, incapacité à s'allonger sur le dos, circonférence des épaules> 140 cm *.) *Cette mesure n'est pas absolue car elle peut varier en fonction de la répartition du poids.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Asthmatiques obèses
Les patients obèses qui viennent à Duke et qui ont reçu un diagnostic d'asthme seront approchés.
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Les images obtenues à l'aide de 129XeMRI seront obtenues à la fois sur des asthmatiques obèses et non asthmatiques
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Comparateur actif: Obèses non asthmatiques
Les non-asthmatiques obèses seront collectés à partir d'un référentiel de données sur les volontaires sains pré-approuvé par l'IRB.
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Les images obtenues à l'aide de 129XeMRI seront obtenues à la fois sur des asthmatiques obèses et non asthmatiques
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Le pourcentage de coloration trichrome ou élastique ou de fibres entre les segments fixes et réversibles des voies respiratoires dans les groupes asthmatiques obèses (apparition précoce, apparition tardive) et les témoins non asthmatiques sera déterminé.
Délai: Jusqu'à 6 semaines
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Jusqu'à 6 semaines
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Le pourcentage de neutrophiles dans le sang périphérique chez les asthmatiques obèses et maigres sera déterminé.
Délai: Jusqu'à 6 semaines
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Jusqu'à 6 semaines
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Le pourcentage d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les asthmatiques obèses et maigres sera déterminé.
Délai: Jusqu'à 6 semaines
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Jusqu'à 6 semaines
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Le changement en pourcentage de la production de 3-nitrotyrosine par les cellules épithéliales des voies respiratoires récoltées chez des asthmatiques obèses et maigres et des témoins obèses non asthmatiques sera déterminé.
Délai: Baseline, visite 1 (une semaine +/- 7 jours), visite 2 (une semaine +/- 7 jours), visite 3 (une semaine +/- 7 jours)
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Baseline, visite 1 (une semaine +/- 7 jours), visite 2 (une semaine +/- 7 jours), visite 3 (une semaine +/- 7 jours)
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Le changement en pourcentage de la production de H202 par les cellules épithéliales des voies respiratoires récoltées chez des asthmatiques obèses et maigres et des témoins obèses non asthmatiques sera déterminé.
Délai: Baseline, visite 1 (une semaine +/- 7 jours), visite 2 (une semaine +/- 7 jours), visite 3 (une semaine +/- 7 jours)
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Baseline, visite 1 (une semaine +/- 7 jours), visite 2 (une semaine +/- 7 jours), visite 3 (une semaine +/- 7 jours)
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L'invasivité des fibroblastes des voies respiratoires humaines stimulées par la leptine sera déterminée en comptant le nombre moyen de fibroblastes envahissants chez les asthmatiques obèses et maigres et les témoins obèses non asthmatiques.
Délai: Jusqu'à 6 semaines
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Jusqu'à 6 semaines
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Le pourcentage de changement dans la production intracellulaire de ROS par les fibroblastes des voies respiratoires sera évalué à l'aide de la cytométrie en flux.
Délai: Baseline, visite 1 (une semaine +/- 7 jours), visite 2 (une semaine +/- 7 jours), visite 3 (une semaine +/- 7 jours)
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Baseline, visite 1 (une semaine +/- 7 jours), visite 2 (une semaine +/- 7 jours), visite 3 (une semaine +/- 7 jours)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Loretta Que, MD, Duke
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00104900
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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