Oxidační stres u astmatu
Oxidační stres a regionální remodelace dýchacích cest a fibróza u obézního astmatu
Přehled studie
Detailní popis
ABSTRAKTNÍ
Obezita, hlavní komorbidita a potenciální modulátor astmatu, postihuje téměř 40 % astmatiků v USA a zvyšuje její závažnost. Obézní astmatici nereagují tak dobře na konvenční protizánětlivé terapie a nová biologická léčiva zaměřená na astma jsou u obézních astmatiků méně účinná ve srovnání s chudými. U obézních zvířat nebo obézních astmatiků bylo provedeno velmi málo výzkumů, což má za následek velký deficit znalostí.
Klíčovým rysem astmatu je remodelace dýchacích cest a fibróza, široce definované jako změna v distribuci, tloušťce, složení, hmotnosti nebo objemu strukturálních složek stěny dýchacích cest pacientů ve srovnání se zdravými pacienty. U obézních pacientů je obtížné diagnostikovat remodelaci dýchacích cest, protože mechanické změny v poddajnosti hrudní stěny mohou přispět k pozorovaným fyziologickým změnám. Klasicky jsou známky remodelace dýchacích cest a fibrózy odhaleny jako fixovaná obstrukce dýchacích cest na spirometrii. Spirometrie je však nejen necitlivá na periferní dýchací cesty, kde dochází k remodelaci dýchacích cest, ale v zásadě není schopna lokalizovat místa remodelace a fibrózy. Zásadním omezením výzkumu při studiu remodelace dýchacích cest a fibrózy u astmatu je tedy definování oblastí aktivity onemocnění pro zkoumání mechanismů specifických pro onemocnění. Abychom porozuměli povaze remodelace dýchacích cest a fibrózy u obézního astmatu a aby bylo možné rychle provést screening nových terapií, je zapotřebí translace mezi preklinickými modely a pacienty při použití pokročilého zobrazování. Nedávná práce u astmatu pomocí 3D funkčního zobrazení s 129Xe MRI odhalila umístění reverzibilních i fixních ventilačních defektů (definovaných na základě bronchodilatační odpovědi). Několik studií naznačuje, že fixované defekty představují místa remodelace dýchacích cest a fibrózy, ale dosud to bylo nepřímo odvozeno z analýz sputa a CT skenů. Ústřední hypotézou je, že místa abnormální ventilace na 129XeMRI představují oblasti remodelace dýchacích cest a fibrózy a jsou obohaceny o fibroblasty, které jsou invazivní, proliferativní a fibrogenní. Dále se předpokládá, že regionální změny v oxidačním stresu, které pohánějí produkci transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β), řídí pro-remodelační funkce fibroblastů. A konečně se předpokládá, že 129XeMRI bude citlivým a specifickým biomarkerem remodelace dýchacích cest a fibrózy u obézních astmatiků a krysích modelů obézního astmatu. Využitím naší excelence v klinickém astmatu, bronchoskopii a translačních odborných znalostech v oblasti buněčné funkce/signalizace a 3D MR zobrazování jak u pacientů, tak u zvířecích modelů, budou provedeny ex vivo studie buněčného specifického mechanismu a in vivo studie na zvířecích modelech, aby byly odhaleny mechanismy molekulární a buněčné funkce prostřednictvím následujících specifických cílů: Cíl 1) Identifikovat patologii, strukturní buněčný profil (fibroblasty dýchacích cest a epiteliální buňky) a redoxní stav odpovídající regionálním oblastem fixovaných a reverzibilních post-bronchodilatačních defektů (BD) u obézních astmatiků; 2) Definujte buněčný požadavek na redoxně zprostředkovanou signalizaci TGF-β mezi epiteliálními buňkami dýchacích cest a fibroblasty, které řídí regionální remodelaci u obézního astmatu; 3) Vyvinout neinvazivní 3D zobrazovací techniky k posouzení regionální remodelace dýchacích cest na experimentálních modelech obézního astmatu na hlodavcích.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Shelby Martindale, AS, CRTT
- Telefonní číslo: 919-668-6532
- E-mail: shelby.martindale@duke.edu
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Jessica Shier
- Telefonní číslo: 919-613-7627
- E-mail: jessica.shier@duke.edu
Studijní místa
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27705
- Nábor
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
Kontakt:
- Antoinette Santoro, MS, BSRT
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
ZAHRNUTÍ kohorty astmatu
- Přiměřené dokončení procesu informovaného souhlasu s písemnou dokumentací
- Pacienti muži a ženy ve věku 18 - 65 let včetně
- Lékař diagnostikoval astma po dobu > 1 roku
- Schopnost provádět reprodukovatelnou spirometrii podle kritérií ATS
- FEV1 po bronchodilataci ≥ 60 % předpokládané při návštěvě 0
- Účastnit se mohou všechny rasové/etnické původy
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Pravidelná léčba kombinací IKS nebo ICS/LABA a/nebo LAMA po dobu alespoň 3 měsíců; na stabilní dávce po dobu 4 týdnů před návštěvou 0
- Historie kouření < 10 let balení a zákaz kouření v posledních 3 měsících
- Pozdní nástup astmatu: Věk nástupu astmatu (diagnóza) ≥12 let;
- FeNO < 25 ppb při návštěvě 0
- Kožní test na alergeny negativní
- Časné astma: Věk nástupu astmatu (diagnóza) <12 let
- FeNO ≥ 25 ppb při návštěvě 0
- Pozitivní kožní test na alergeny
ZAHRNUTÍ kohorty bez astmatu
- Bez anamnézy astmatu nebo jiných chronických plicních onemocnění
- Pacienti muži a ženy ve věku 18 - 65 let včetně
- V současné době nekouříte ani nepoužíváte jiné formy tabákových výrobků (včetně vapingu)
- Historie kouření < 10 let balení a zákaz kouření v posledních 3 měsících
- FEV1 > 80 % předpokládané hodnoty a FEV1/FVC > dolní hranice normy.
- Schopnost podepsat souhlas
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Kožní test na alergeny negativní
Další kritéria pro zahrnutí pro MRI
- Ambulantní pacienti obou pohlaví, věk > 18
- Ochotný a schopný dát informovaný souhlas a dodržovat rozvrhy návštěv/protokolů. (Souhlas musí být udělen před provedením jakýchkoli studijních postupů.)
- Ženy ve fertilním věku musí mít před MRI negativní těhotenský test z moči.
Kritéria VYLOUČENÍ
VYLOUČENÍ kohorty astmatu:
- Infekce dýchacích cest během 4 týdnů před návštěvou 0
- Perorální nebo systémový kortikosteroid (pro jakoukoli indikaci) během 4 týdnů před návštěvou 0. Jednorázové dávky, jako jsou intraartikulární injekce do ramenního nebo kolenního kloubu, vyžadují 4týdenní výplach před návštěvou 0
- Návštěva na pohotovosti související s astmatem během předchozích 4 týdnů od návštěvy 0
- Anamnéza přijetí/intubace na JIP kvůli astmatu za poslední 1 rok
- Tři nebo více exacerbací astmatu vyžadujících léčbu systémovými kortikosteroidy v posledním roce v souladu s těžkým astmatem
- Exacerbace astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy během 4 týdnů před návštěvou 0
- Významné průvodní onemocnění, včetně (mimo jiné) srdečních onemocnění, rakoviny, nekontrolovaného diabetu, jiných chronických plicních onemocnění
- Chronické selhání ledvin (kreatinin > 2,0) při návštěvě 0
- Pozitivní těhotenský test z moči při návštěvě 0 nebo kdykoli během studie
- Neléčená spánková apnoe
- Účast v intervenční studii (včetně bronchoskopie) nebo užívání vyšetřovacích léků během posledních 30 dnů nebo plány zapsat se do takové studie během studie
- Podle názoru zkoušejícího není možné nebo nepravděpodobné dokončit hodnocení studie
- Podle názoru zkoušejícího představuje intervence ve studii pro pacienta nepřiměřené riziko
- Bronchiální termoplastika v anamnéze
VYLOUČENÍ kohorty bez astmatu:
- Infekce dýchacích cest během 4 týdnů před návštěvou 0 Perorální nebo systémový kortikosteroid (pro jakoukoli indikaci) během 4 týdnů před návštěvou 0. Jednorázové dávky, jako jsou intraartikulární injekce do ramenního nebo kolenního kloubu, vyžadují 4týdenní omývání před návštěvou 0
- Významné průvodní onemocnění, včetně (mimo jiné) srdečních onemocnění, rakoviny, nekontrolovaného diabetu, jiných chronických plicních onemocnění
- Chronické selhání ledvin (kreatinin > 2,0) při návštěvě 0
- Pozitivní těhotenský test z moči při návštěvě 0 nebo kdykoli během studie
- Neléčená spánková apnoe
- Účast v intervenční studii (včetně bronchoskopie) nebo užívání vyšetřovacích léků během posledních 30 dnů nebo plány zapsat se do takové studie během studie
- Podle názoru zkoušejícího není možné nebo nepravděpodobné dokončit hodnocení studie
- Podle názoru zkoušejícího představuje intervence ve studii pro pacienta nepřiměřené riziko
Další kritéria VYLOUČENÍ pro MRI
- Zdravotní nebo psychologické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly pro subjekt představovat nepřiměřené riziko nebo narušovat schopnost subjektu splnit požadavky protokolu
- Podmínky, které znemožňují skenování magnetickou rezonancí (kov v oku, klaustrofobie, neschopnost ležet na zádech, obvod ramen >140 cm*.) *Toto měření není absolutní, protože se může lišit v závislosti na rozložení hmotnosti.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Obézní astmatici
Budou osloveni obézní pacienti, kteří přijdou do Duke a kterým bylo diagnostikováno astma.
|
Snímky získané pomocí 129XeMRI budou získány u obézních astmatiků i neastmatiků
|
|
Aktivní komparátor: Obézní neastmatici
Obézní neastmatici budou shromážděni z předem schváleného úložiště dat zdravých dobrovolníků IRB.
|
Snímky získané pomocí 129XeMRI budou získány u obézních astmatiků i neastmatiků
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Bude stanoveno procento zbarvení trichromem nebo elastickým nebo vláknitým zbarvením mezi fixními a reverzibilními segmenty dýchacích cest u obézních skupin s astmatem (časný začátek, pozdní nástup) a kontrol bez astmatu.
Časové okno: Až 6 týdnů
|
Až 6 týdnů
|
|
Bude stanoveno procento neutrofilů v periferní krvi u obézních a štíhlých astmatiků.
Časové okno: Až 6 týdnů
|
Až 6 týdnů
|
|
Bude stanoveno procento eozinofilů v periferní krvi u obézních a štíhlých astmatiků.
Časové okno: Až 6 týdnů
|
Až 6 týdnů
|
|
Bude stanovena procentuální změna v produkci 3-nitrotyrosinu epiteliálními buňkami dýchacích cest získaných od obézních a štíhlých astmatiků a neastmatických obézních kontrol.
Časové okno: Výchozí stav, návštěva 1 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 2 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 3 (jeden týden +/- 7 dní)
|
Výchozí stav, návštěva 1 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 2 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 3 (jeden týden +/- 7 dní)
|
|
Bude stanovena procentuální změna v produkci H202 epiteliálními buňkami dýchacích cest získaných od obézních a štíhlých astmatiků a neastmatických obézních kontrol.
Časové okno: Výchozí stav, návštěva 1 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 2 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 3 (jeden týden +/- 7 dní)
|
Výchozí stav, návštěva 1 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 2 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 3 (jeden týden +/- 7 dní)
|
|
Leptinem stimulovaná invazivita lidských fibroblastů dýchacích cest bude stanovena spočítáním průměrného počtu invazivních fibroblastů u obézních a štíhlých astmatiků a neastmatických obézních kontrol.
Časové okno: Až 6 týdnů
|
Až 6 týdnů
|
|
Procentuální změna v intracelulární produkci ROS fibroblasty dýchacích cest bude hodnocena pomocí průtokové cytometrie.
Časové okno: Výchozí stav, návštěva 1 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 2 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 3 (jeden týden +/- 7 dní)
|
Výchozí stav, návštěva 1 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 2 (jeden týden +/- 7 dní), návštěva 3 (jeden týden +/- 7 dní)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Loretta Que, MD, Duke
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Pro00104900
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .