Oxidatieve stress bij astma
Oxidatieve stress en regionale luchtwegremodellering en fibrose bij zwaarlijvig astma
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
ABSTRACT
Obesitas, een belangrijke comorbiditeit en een potentiële modulator van astma, treft bijna 40% van de astmapatiënten in de VS en verergert de ernst ervan. Zwaarlijvige astmapatiënten reageren niet zo goed op conventionele anti-inflammatoire therapieën en nieuwe biologische geneesmiddelen gericht op astma zijn minder effectief bij zwaarlijvige astmapatiënten in vergelijking met magere astmapatiënten. Er is zeer weinig onderzoek gedaan bij zwaarlijvige dieren of zwaarlijvige astmapatiënten, met als gevolg een groot kennistekort.
Een belangrijk kenmerk van astma is remodellering van de luchtwegen en fibrose, in grote lijnen gedefinieerd als een verandering in verdeling, dikte, samenstelling, massa of volume van structurele componenten van de luchtwegwand van patiënten in vergelijking met gezonde patiënten. Luchtwegremodellering is moeilijk te diagnosticeren bij patiënten met obesitas, omdat mechanische veranderingen in de compliantie van de borstwand kunnen bijdragen aan de waargenomen fysiologische veranderingen. Klassiek worden bewijzen van remodellering van de luchtwegen en fibrose onthuld als een vaste luchtwegobstructie bij spirometrie. Spirometrie is echter niet alleen ongevoelig voor de perifere luchtwegen, waar remodellering van de luchtwegen plaatsvindt, maar is fundamenteel niet in staat om de locaties van remodellering en fibrose te lokaliseren. Een kritieke onderzoeksbeperking in de studie van luchtwegremodellering en fibrose bij astma is dus het definiëren van regio's van ziekteactiviteit om ziektespecifieke mechanismen te onderzoeken. Om de aard van remodellering van de luchtwegen en fibrose bij obese astma te begrijpen en om snel te screenen op nieuwe therapieën, is een vertaling nodig tussen preklinische modellen en patiënten, terwijl geavanceerde beeldvorming wordt gebruikt. Recent werk bij astma met behulp van 3D functionele beeldvorming met 129Xe MRI heeft de locatie van zowel reversibele als vaste ventilatiedefecten onthuld (gedefinieerd op basis van bronchusverwijdende responsiviteit). Verschillende onderzoeken suggereren dat gefixeerde defecten locaties zijn van remodellering van de luchtwegen en fibrose, maar tot op heden is dit indirect afgeleid uit sputumanalyses en CT-scans. De centrale hypothese is dat plaatsen van abnormale ventilatie op 129XeMRI gebieden van remodellering van de luchtwegen en fibrose vertegenwoordigen en zijn verrijkt met fibroblasten die invasief, proliferatief en fibrogeen zijn. Verder wordt verondersteld dat regionale veranderingen in oxidatieve stress die de productie van transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) aansturen, pro-remodellerende fibroblastfuncties aansturen. Ten slotte wordt verondersteld dat 129XeMRI een gevoelige en specifieke biomarker zal zijn voor luchtwegremodellering en fibrose bij obese astmapatiënten en rattenmodellen van obese astma. Door gebruik te maken van onze uitmuntendheid in klinische astma, bronchoscopie en translationele expertise in celfunctie/signalering en 3D MR-beeldvorming bij zowel patiënten als diermodellen, zullen zowel ex vivo celspecifieke mechanistische studies als in vivo diermodelstudies worden uitgevoerd om de mechanismen bloot te leggen van de moleculaire en cellulaire functie door middel van de volgende specifieke doelstellingen: Doel 1) Identificatie van de pathologie, het structurele celprofiel (luchtwegfibroblast en epitheelcel) en de redoxstatus die overeenkomen met regionale gebieden van vaste en reversibele post-bronchusverwijdende defecten (BD) bij obese astmapatiënten; 2) Definieer de cellulaire behoefte aan redox-gemedieerde TGF-β-signalering tussen luchtwegepitheelcellen en fibroblasten die regionale hermodellering bij obese astma aansturen; 3) Ontwikkel niet-invasieve 3D-beeldvormingstechnieken om regionale remodellering van de luchtwegen te beoordelen in experimentele knaagdiermodellen van obese astma.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27705
- Duke Asthma Allergy and Airway Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Astma Cohort INCLUSIEF
- Adequate voltooiing van het geïnformeerde toestemmingsproces met schriftelijke documentatie
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten, 18 - 65 jaar oud, inclusief
- Arts diagnose van astma gedurende > 1 jaar
- In staat om reproduceerbare spirometrie uit te voeren volgens ATS-criteria
- Post-bronchusverwijdende FEV1 ≥ 60% van voorspeld bij Bezoek 0
- Alle raciale/etnische achtergronden kunnen deelnemen
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Reguliere behandeling met ICS of ICS/LABA en/of LAMA combinatiemedicatie gedurende minimaal 3 maanden; op een stabiele dosis gedurende de 4 weken voorafgaand aan Bezoek 0
- Rookgeschiedenis <10 pakjaren en niet gerookt in de laatste 3 maanden
- Astma met late aanvang: leeftijd waarop de astma begon (diagnose) ≥12 jaar;
- FeNO < 25 ppb bij bezoek 0
- Negatieve allergeen huidtest
- Astma met vroege aanvang: leeftijd waarop de astma begint (diagnose) <12 jaar
- FeNO ≥ 25 ppb bij bezoek 0
- Positieve allergeen huidtest
NIET-Astma Cohort INCLUSIEF
- Geen geschiedenis van astma of andere chronische longziekten
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten, 18 - 65 jaar oud, inclusief
- Momenteel niet roken of andere vormen van tabaksgerelateerde producten gebruiken (inclusief vapen)
- Rookgeschiedenis <10 pakjaren en niet gerookt in de afgelopen 3 maanden
- FEV1 > 80% van voorspeld en FEV1/FVC > ondergrens van normaal.
- Mogelijkheid om toestemming te ondertekenen
- BMI ≥ 30 kg/m2
- Negatieve allergeen huidtest
Aanvullende INCLUSIEcriteria voor MRI
- Ambulante patiënten van beide geslachten, leeftijd > 18
- Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan bezoek-/protocolschema's. (Toestemming moet worden gegeven voordat er studieprocedures worden uitgevoerd.)
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voorafgaand aan MRI een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan.
Uitsluitingscriteria
UITSLUITING van het astmacohort:
- Luchtweginfectie binnen de 4 weken voorafgaand aan Bezoek 0
- Orale of systemische corticosteroïdburst (voor welke indicatie dan ook) binnen de 4 weken voorafgaand aan bezoek 0. Eenmalige doses, zoals intra-articulaire injecties in een schouder- of kniegewricht, vereisen een wash-out van 4 weken voorafgaand aan bezoek 0
- Astma-gerelateerd SEH-bezoek binnen de voorgaande 4 weken van bezoek 0
- Voorgeschiedenis van IC-opname/intubatie vanwege astma in de afgelopen 1 jaar
- Drie of meer astma-exacerbaties waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was in het afgelopen jaar, consistent met ernstige astma
- Astma-exacerbatie waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn binnen de 4 weken voorafgaand aan bezoek 0
- Aanzienlijke bijkomende medische aandoeningen, waaronder (maar niet beperkt tot) hartaandoeningen, kanker, ongecontroleerde diabetes, andere chronische longziekten
- Chronisch nierfalen (creatinine > 2,0) bij bezoek 0
- Positieve urinezwangerschapstest bij bezoek 0 of op enig moment tijdens het onderzoek
- Onbehandelde slaapapneu
- Deelname aan een interventieonderzoek (inclusief bronchoscopie) of gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen in de afgelopen 30 dagen of plannen om tijdens het onderzoek deel te nemen aan een dergelijk onderzoek
- Naar mening van de Onderzoeker niet in staat of onwaarschijnlijk om onderzoeksbeoordelingen af te ronden
- Onderzoeksinterventie vormt naar de mening van de onderzoeker een onnodig risico voor de patiënt
- Geschiedenis van bronchiale thermoplastiek
NIET-Astma Cohort UITSLUITING:
- Luchtweginfectie binnen de 4 weken voorafgaand aan Bezoek 0 Orale of systemische corticosteroïd burst (voor welke indicatie dan ook) binnen de 4 weken voorafgaand aan Bezoek 0. Eenmalige doses, zoals intra-articulaire injecties in een schouder- of kniegewricht, vereisen een 4 weken wash-out voorafgaand aan bezoek 0
- Aanzienlijke bijkomende medische aandoeningen, waaronder (maar niet beperkt tot) hartaandoeningen, kanker, ongecontroleerde diabetes, andere chronische longziekten
- Chronisch nierfalen (creatinine > 2,0) bij bezoek 0
- Positieve urinezwangerschapstest bij bezoek 0 of op enig moment tijdens het onderzoek
- Onbehandelde slaapapneu
- Deelname aan een interventieonderzoek (inclusief bronchoscopie) of gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen in de afgelopen 30 dagen of plannen om tijdens het onderzoek deel te nemen aan een dergelijk onderzoek
- Naar mening van de Onderzoeker niet in staat of onwaarschijnlijk om onderzoeksbeoordelingen af te ronden
- Onderzoeksinterventie vormt naar de mening van de onderzoeker een onnodig risico voor de patiënt
Aanvullende UITSLUITINGScriteria voor MRI
- Medische of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, een onnodig risico voor de proefpersoon kunnen vormen of het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de protocolvereisten kunnen belemmeren
- Omstandigheden die een MRI-scan onmogelijk maken (metaal in het oog, claustrofobie, niet op de rug kunnen liggen, schouderomtrek >140 cm*.) *Deze meting is geen absolute waarde omdat deze kan variëren op basis van de gewichtsverdeling.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Zwaarlijvige astma
Zwaarlijvige patiënten die bij Duke komen en bij wie astma is vastgesteld, worden benaderd.
|
Afbeeldingen verkregen met behulp van 129XeMRI zullen worden verkregen bij zowel zwaarlijvige astmapatiënten als niet-astmapatiënten
|
|
Actieve vergelijker: Zwaarlijvige niet-astmapatiënten
De zwaarlijvige niet-astmapatiënten zullen worden verzameld uit een vooraf door de IRB goedgekeurde gegevensopslagplaats voor gezonde vrijwilligers.
|
Afbeeldingen verkregen met behulp van 129XeMRI zullen worden verkregen bij zowel zwaarlijvige astmapatiënten als niet-astmapatiënten
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Percentage neutrofielen in perifeer bloed
Tijdsspanne: Tot 6 weken
|
Tot 6 weken
|
|
Percentage eosinofielen in perifeer bloed
Tijdsspanne: Tot 6 weken
|
Tot 6 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Procent Trichroom of Elastisch of Vezelkleuring tussen Vaste en Omkeerbare Luchtwegsegmenten
Tijdsspanne: Tot 6 weken
|
Gemeten door kleuring van gefixeerd en reversibel luchtwegbioptweefsel met Masson's trichroomkleuring of Weigert's resorcine-fuchsinekleuring en kwantificering van kleuring in submucosale gebieden met behulp van Image J
|
Tot 6 weken
|
|
Percentageverandering in intracellulaire ROS-productie door luchtwegfibroblasten gemeten met flowcytometrie
Tijdsspanne: Baseline, bezoek 1 (één week +/- 7 dagen), bezoek 2 (één week +/- 7 dagen), bezoek 3 (één week +/- 7 dagen)
|
Gemeten met Flowcytometrie
|
Baseline, bezoek 1 (één week +/- 7 dagen), bezoek 2 (één week +/- 7 dagen), bezoek 3 (één week +/- 7 dagen)
|
|
Leptine-gestimuleerde invasiviteit van humane luchtwegfibroblasten zoals gemeten door gemiddelde aantallen invasieve fibroblasten
Tijdsspanne: Tot 6 weken
|
Gemeten met Matrigel-invasieassay met handmatige telling van gekleurde binnendringende fibroblasten
|
Tot 6 weken
|
|
Percentagele Verandering in H202 Productie door Luchtwegepitheelcellen Verkregen van Deelnemers
Tijdsspanne: Baseline, bezoek 1 (één week +/- 7 dagen), bezoek 2 (één week +/- 7 dagen), bezoek 3 (één week +/- 7 dagen)
|
Gemeten met Amplex Red assay
|
Baseline, bezoek 1 (één week +/- 7 dagen), bezoek 2 (één week +/- 7 dagen), bezoek 3 (één week +/- 7 dagen)
|
|
Percentageverandering in 3-nitrotyrosineproductie door luchtwegepitheelcellen afgenomen van deelnemers
Tijdsspanne: Uitgangswaarde, bezoek 1 (één week +/- 7 dagen), bezoek 2 (één week +/- 7 dagen), bezoek 3 (één week +/- 7 dagen)
|
Gemeten door enzymgebonden immunosorbentassay
|
Uitgangswaarde, bezoek 1 (één week +/- 7 dagen), bezoek 2 (één week +/- 7 dagen), bezoek 3 (één week +/- 7 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Loretta Que, MD, Duke
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Voedingsstoornissen
- Overvoeding
- Lichaamsgewicht
- Ziekten van het immuunsysteem
- Ziekten van de luchtwegen
- Longziekten
- Bronchiale ziekten
- Longziekten, obstructief
- Ademhalingsovergevoeligheid
- Overgevoeligheid, Onmiddellijk
- Overgevoeligheid
- Overgewicht
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Voedings- en stofwisselingsziekten
- Tekenen en symptomen
- Obesitas
- Astma
Andere studie-ID-nummers
- Pro00104900
- R01HL153641-01 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .